二肽基肽酶-4抑制劑對糖尿病創(chuàng)面的作用及機(jī)制的研究

白朝芳 楊瑩 王金瑞

[摘要] 糖尿病患者創(chuàng)面的愈合一直是臨床治療的重點與難點，除有效控制血糖進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合外，目前部分焦點逐漸轉(zhuǎn)移到降糖藥物能否直接促進(jìn)創(chuàng)面愈合?，F(xiàn)已有大量研究報道二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑對糖尿病創(chuàng)面愈合有潛在的促進(jìn)作用，故將DPP-4抑制劑對糖尿病創(chuàng)面的影響及作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 二肽基肽酶-4抑制劑;糖尿病;創(chuàng)面;機(jī)制

[Abstract] Wound healing of diabetic patients has always been the focus and difficulty of clinical treatment. In addition to effectively controlling blood glucose to promote wound healing， some of the focus has gradually shifted to whether glucose-lowering drugs can directly promote wound healing. A large number of studies have reported that dipeptidyl peptidase 4 （DPP-4） inhibitors have a potential role in promoting healing of diabetic wounds. Therefore， the effects of DPP-4 inhibitors on diabetic wounds and the mechanism research progress are reviewed.

[Key words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; Diabetes; Wound; Mechanism

糖尿病足是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，全球糖尿病患者有4.15億人，而糖尿病足潰瘍患病率為6.3%[1]。糖尿病合并潰瘍治療的關(guān)鍵之一是控制血糖，而近幾年的研究不僅關(guān)注藥物的降糖效果，還聚焦于降糖外的作用，其中DPP-4抑制劑是研究的熱點之一。DPP-4抑制劑延長內(nèi)源胰高血糖素樣肽-1（GLP-1，Glucagon-Like Peptide 1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽的半衰期降低了血糖及糖化血紅蛋白[2]。有學(xué)者證明與正常傷口相比，延遲愈合的創(chuàng)面中DPP-4表達(dá)增強(qiáng)，由此可推測DPP-4抑制劑可能有促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用[4]。目前已有多個研究證明DPP-4抑制劑可加速糖尿病潰瘍的愈合，現(xiàn)就DPP-4抑制劑對糖尿病合并潰瘍愈合的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為糖尿病合并潰瘍的治療及臨床用藥提供一定的參考作用。

1? 傷口愈合過程

傷口愈合是一個動態(tài)的復(fù)雜過程，涉及凝血，炎癥反應(yīng)，肉芽組織形成和組織重塑等任何一個環(huán)節(jié)受損都可能導(dǎo)致愈合不良，而糖尿病更是愈合不良的主要因素之一[5]。據(jù)報道，DPP-4抑制劑不僅能降低血糖及糖化血紅蛋白，還有減少炎癥標(biāo)志物的表達(dá)、調(diào)節(jié)血小板功能、減輕胰島素抵抗、改善代謝紊亂等多重作用[2]。同時有研究闡述了DPP-4抑制劑可通過改善糖尿病大血管及微血管的內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗炎等作用在糖尿病心臟病、腎臟病變等糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用[3]。由以上研究不難看出，DPP-4抑制劑擁有不可估量的研究價值。

2? DPP-4參與潰瘍愈合

眾所周知，DPP-4參與細(xì)胞粘附和遷移、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)降解等關(guān)鍵的病理和生理過程從而在傷口愈合的過程中有重要作用。皮膚中的DPP-4可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的活化和增殖、血管生成及組織再生[4]，從而影響傷口愈合。在糖尿病小鼠中DPP-4蛋白的表達(dá)不同于正常小鼠且與炎癥持續(xù)存在有密切關(guān)系[6]，Baticic等[4]在研究中也發(fā)現(xiàn)DPP-4缺乏的小鼠較野生型小鼠在細(xì)胞增殖、血管生成、炎癥持續(xù)時間、低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α，Hypoxia-Inducible Factor 1）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)水平等方面更有優(yōu)勢。多個學(xué)者[6-8]研究后發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠使用DPP-4抑制劑后增加了潰瘍部位的血流量及血管生成數(shù)量，使傷口愈合更快、傷口面積縮小，西格列汀對血糖正常的健康C57BL/6小鼠創(chuàng)面也有相同作用[9]。此外，慢性非愈合性糖尿病足患者口服維達(dá)列汀12周后，不良感染事件、完全愈合率及最后需外科手術(shù)干預(yù)方面也與對照組存在明顯差異[10]，一項前瞻性研究也表明沙格列汀顯著提高潰瘍愈合率，縮短愈合時間[7]。綜上，DPP-4抑制劑對糖尿病潰瘍愈合可能有促進(jìn)作用。

3? DPP-4抑制劑促進(jìn)糖尿病潰瘍愈合可能的機(jī)制

3.1? 減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷

傷口愈合的早期反應(yīng)是炎細(xì)胞浸潤，而糖尿病使炎癥期延長、延遲了肉芽組織成熟的時間、抑制新生血管的生成[11]，DPP-4抑制劑能降低糖尿病創(chuàng)面組織中粒細(xì)胞浸潤和環(huán)氧合酶-2（COX-2）、IL-6、TNF-α等炎性因子的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)[6]，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

適當(dāng)?shù)难趸瘧?yīng)激有助于傷口清除細(xì)菌、進(jìn)入增殖期、誘導(dǎo)血管生成等，但過度的活性氧（ROS）生成可能損傷內(nèi)皮細(xì)胞、延遲角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和再上皮化[12]，從而使傷口愈合受損。在一項臨床研究中，使用DPP-4抑制劑后顯著降低了氧化應(yīng)激的標(biāo)志物（硝基酪氨酸）的水平[10]。此外，Nrf2（NF-E2-Related Factor 2）是調(diào)節(jié)內(nèi)外源性氧化應(yīng)激反應(yīng)[14]，減輕組織損傷，促進(jìn)損傷修復(fù)的關(guān)鍵因子，Long等人[13]的研究中發(fā)現(xiàn)Nrf2-/-的小鼠比Nrf2+/+的小鼠傷口愈合慢、TGF-β1表達(dá)較低，在人永生角質(zhì)形成細(xì)胞中也證明了這一點。DPP-4抑制劑能激活Nrf2途徑[14]，通過糖尿病小鼠及體外細(xì)胞實驗也證明沙格列汀激活了Nrf2途徑，減輕了氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)了傷口的愈合[7]。

3.2? 改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加血管生成

細(xì)胞中的適應(yīng)性缺氧反應(yīng)由HIF-1α介導(dǎo)，HIF-1α是新生血管形成、促進(jìn)傷口愈合的極為重要的因子[15]，在糖尿病大鼠中HIF-1α及VEGF表達(dá)降低[16]，但口服DPP-4抑制劑后潰瘍組織中HIF-1α降解減少，VEGF表達(dá)增高，增加了新生血管的形成[7]。

3.3? 促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是皮膚創(chuàng)面愈合過程中非常重要的部分，在動物及臨床研究中發(fā)現(xiàn)沙格列汀減少E-鈣粘蛋白表達(dá)、增加波形蛋白及纖維細(xì)胞表達(dá)SDF-1α，直接或間接誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)傷口愈合[7]。脂聯(lián)素能促進(jìn)角化細(xì)胞增殖及再上皮化、誘導(dǎo)eNOS的活化和內(nèi)皮細(xì)胞中NO的生產(chǎn)，DPP-4抑制劑升高了C57BL/6小鼠中脂聯(lián)素的表達(dá)，調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞的增殖及再上皮化，還增加了eNOS及NO表達(dá)，促進(jìn)血管生成及傷口愈合，同時也能增加2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素的水平，因此，脂連素可能對糖尿病創(chuàng)面愈合也有一定積極作用。

3.4? 改善細(xì)胞外基質(zhì)重建

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在皮膚傷口快速有效的恢復(fù)中起到了關(guān)鍵作用，但MMP活性過高會延緩傷口愈合，TIMP對MMP有抑制作用，慢性非愈合性傷口中MMP與TIMP比例失調(diào)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)阿格列汀降低多種MMP的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)了MMP/TIMP的比值，促進(jìn)了創(chuàng)面愈合。最新研究還發(fā)現(xiàn)阿格列汀可通過下調(diào)人軟骨細(xì)胞中的MMP-1、MMP-3、MMP-13等表達(dá)，同時抑制NF-κB的活化避免細(xì)胞外基質(zhì)過度降解、抑制炎癥、影響細(xì)胞增殖及血管生成。

4? DPP-4抑制劑在其他潰瘍中的作用

炎癥性腸?。↖BD）是一種機(jī)制復(fù)雜的炎性疾病，目前治療該病的藥物效果十分有限。有研究者發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑通過抗炎、GLP-2的血漿水平、促進(jìn)細(xì)胞的增殖等加速了結(jié)腸炎的愈合，最新的一項Meta分析也得出DPP-4抑制劑不會增加炎癥性腸病發(fā)展的風(fēng)險。

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（收稿日期：2020-01-07）