3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的研究及應(yīng)用

喬森，潘昊，崔夢鎖，李琦君，蘇玉培，房東陽，楊星鋼，潘衛(wèi)三*

（1.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.遼寧大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110036；3.中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110001）

3D打印技術(shù)（three-dimensional printing technology）是通過計(jì)算機(jī)建立模型，經(jīng)過專用的軟件處理“切片”后轉(zhuǎn)化為3D打印機(jī)所能識(shí)別的數(shù)字信號(hào)并執(zhí)行打印任務(wù)的一種快速成型技術(shù)[1]。3D打印技術(shù)又被稱為固體自由成型或增材制造技術(shù)，其運(yùn)作方式可以用“逐層打印，層層疊加”來概括。3D打印技術(shù)以其獨(dú)特的“一步成型”的優(yōu)勢以及通過合理的設(shè)計(jì)即可得到不同形狀以及釋放特性藥物的特點(diǎn)得到了藥物制劑工作者青睞[2]。2015年7月美國FDA批準(zhǔn)了全球第一個(gè)3D打印藥物左乙拉西坦速溶片上市[3]，標(biāo)志著3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用得到了肯定，從此開啟了3D打印藥物制劑的新篇章。

1 藥物制劑領(lǐng)域常用的3D打印技術(shù)及應(yīng)用

目前應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的3D打印技術(shù)有：選擇性激光燒結(jié)（selective laser sintering，SLS）、光固化成型（stereo lithography apparatus，SLA）、噴墨成型打?。╥nk-jet printing，IJP）、熔融沉積成型（fused deposition modeling，F(xiàn)DM）、半固體擠出成型（semi-solid extrusion，SSE）。

1.1 選擇性激光燒結(jié)

SLS是基于打印材料對(duì)激光的敏感性，使用激光提升材料的溫度使其熔融并使粉末之間產(chǎn)生相互作用結(jié)合在一起的工作原理[4]。在打印的過程中通過物料箱Z1向上運(yùn)動(dòng)供給單層打印所需物料，鋪粉輥將物料均勻鋪于成型臺(tái)上，同時(shí)成型臺(tái)也即Z2軸方向會(huì)下降打印程序所設(shè)定層高的距離，接著激光頭會(huì)選擇性地照射所要打印物件的一個(gè)層高的橫截面。此時(shí)單層打印已經(jīng)完成，并準(zhǔn)備進(jìn)行下一個(gè)循環(huán)，Z2軸方向下降，Z1軸方向上升，鋪粉輥鋪粉，激光燒結(jié)。如此往復(fù)直至打印任務(wù)的完成，升起成型臺(tái)去除多余粉料，即可得到打印成品(見圖1)。

2017年Fina等[5]探索了這種SLS打印技術(shù)在藥物制劑方面的適用性，打印出的藥片未出現(xiàn)藥物降解的情況，這項(xiàng)工作證明了SLS可以應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，并增加了3D打印在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用的新方式。2018年Fina等[6]又嘗試以SLS的方式打印口崩片，其將羥丙甲基纖維素（HPMC E5）和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙酯共聚物（Kollidon?VA 64）分別與模型藥物5%對(duì)乙酰氨基酚和3%的Candurin?金光澤著色劑混合后進(jìn)行打印，通過調(diào)節(jié)打印參數(shù)來改變成品的釋放效果。最后制備出在少量水中不超過4 s完全崩解的口崩片，首次證明了SLS制備口崩片的可行性。同年此課題組[7]又以SLS技術(shù)制備了4種分別含有對(duì)乙酰氨基酚的聚合物，包括聚環(huán)氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）、丙烯酸樹脂（Eudragit L100-55和Eudragit RL）和乙基纖維素（ethyl cellulose，EC），通過改變打印的參數(shù)（藥物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、尺寸、密度）有效地調(diào)節(jié)了藥物的釋放特性，以此來滿足不同患者的藥物需求。

SLS是一種精密度較高的3D打印技術(shù)，其物件打印的速度快，無需設(shè)計(jì)和打印支撐結(jié)構(gòu)，可采用多種原料，但對(duì)于藥物制劑領(lǐng)域來說可用于激光燒結(jié)的原料依然有限，另外加工室需要不斷充入氮?dú)?，加工過程需要預(yù)熱和冷卻，導(dǎo)致一些藥物無法適用于這個(gè)技術(shù)，因此目前SLS在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用受到較大的局限。

1.2 光固化成型

SLA是通過一些光聚合物（如光敏樹脂）經(jīng)過紫外光的照射固化成型的一種技術(shù)[8]。SLA分為2種成型方式，即由上到下和由下到上的打印方式。由上到下的打印方式：成型平臺(tái)首先在光敏樹脂液面上，打印開始時(shí)成型平臺(tái)下降至光敏樹脂中，下降的高度為首層層高。紫外光源位于平臺(tái)上方，通過紫外光的照射完成第一層打印，接著成型平臺(tái)下降，新一層光敏樹脂液體附于首層之上，同時(shí)隨著刮平器的運(yùn)動(dòng)使得液面平整后，紫外光源照射使得第二層光敏樹脂固化并與首層黏結(jié)成型，如此反復(fù)直至打印的結(jié)束。由下到上的方式：成型平臺(tái)降低到光敏樹脂罐（透明）的底部，紫外光源在罐體的下方，當(dāng)成型平臺(tái)上升首層層高（罐體底部與成型平臺(tái)的距離），同時(shí)紫外光源照射使得首層固化，并隨著平臺(tái)的上升與紫外光源的照射一層層成型直至打印結(jié)束（見圖2）。最后成型平臺(tái)移出光敏樹脂罐，經(jīng)過一定后處理清除產(chǎn)品上的多余樹脂。2016年Goyanes等[9]將3D掃描和3D打印相結(jié)合形成了個(gè)性化痤瘡治療的新方法，其采用了3D掃描儀掃描患者的鼻子建立個(gè)性化模型，使用此模型文件打印出含藥的鼻膜。并基于SLA和FDM技術(shù)制備的個(gè)性化抗痤瘡鼻膜的分辨率和載藥量進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果表明以SLA技術(shù)制備的鼻膜比以FDM與熱熔擠出技術(shù)（hot melt extrusion，HME）結(jié)合制備載藥線材制備的鼻膜有更好的分辨率和更高的載藥量且藥物未發(fā)生降解。同年Wang等[10]使用SLA技術(shù)以對(duì)乙酰氨基酚和4-氨基水楊酸（4-ASA）為模型藥物，以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）為單體，以二苯基（2，4，6-三甲基苯甲酰基）氧化膦作為光引發(fā)劑，并在打印液體中加入聚乙二醇300（PEG 300），制備了具有特定緩釋特性的片劑。2017年Martinez等[11]以SLA打印技術(shù)制備了含有布洛芬的PEGDA水凝膠，此項(xiàng)研究為水凝膠的制備開辟了另一條道路。2019年Economidou等[12]以SLA技術(shù)制備了胰島素經(jīng)皮給藥的3D打印微針。微針是以光敏樹脂打印而成，又經(jīng)過IJP技術(shù)在微針的表面形成胰島素薄層（見圖3）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，以此方式制備的胰島素微針與皮下注射相比，胰島素作用速度快，血糖控制效果良好（穩(wěn)定血糖可超過4 h）。

在SLA技術(shù)應(yīng)用中，光敏樹脂的性質(zhì)對(duì)產(chǎn)品的影響很大，因?yàn)樵谒幬镏苿┲锌梢允褂玫墓饷魳渲杈哂猩锵嗳菪院涂山到庑?。因?yàn)榇祟惞饷魳渲嫌邢?，成為了SLA技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用的主要限制因素。

1.3 噴墨成型打印

IJP的設(shè)備圖與上述SLS基本相似，不同之處在于SLS是以激光束燒結(jié)成型，而IJP則是以打印頭噴墨的方式使得粒子相互粘結(jié)在一起而成型的[13]。IJP的打印由物料箱將所需粉料頂出，經(jīng)過鋪粉輥將粉料均勻鋪于成型臺(tái)之上，之后經(jīng)過打印頭按照打印程序設(shè)定，在粉料上進(jìn)行噴涂，打印頭工作完畢后將進(jìn)行下一層粉料的平鋪，經(jīng)過鋪粉、打印頭工作、再鋪粉……直至打印程序的完成（見圖4）。成型臺(tái)上升，清除多余粉料即可得到打印物件[14]。根據(jù)打印頭工作原理的不同，又可將其分為壓電式噴頭和氣泡式噴頭[15]，目前市場上快速成型IJP設(shè)備大部分采用壓電式噴頭。2009年Yu等[16]采用IJP技術(shù)以對(duì)乙酰氨基酚作為模型藥物，制備出了具有零級(jí)釋放行為的甜甜圈形狀的藥物制劑，而且通過控制圓環(huán)的基本參數(shù)（厚度和高度）能改變藥物的溶出時(shí)間，使復(fù)雜藥物遞送系統(tǒng)的制備簡單化。同年，Yu等[17]制備了以對(duì)乙酰氨基酚為模型藥物的口腔崩解片，此制劑的平均崩解時(shí)間為23.4 s，在溶出度試驗(yàn)中2 min內(nèi)可釋放98.5%的藥物，與傳統(tǒng)制劑相比縮短了藥物溶出時(shí)間，為制備口腔崩解片提供了新方法。2016年林啟鳳等[18]采用IJP技術(shù)，打印出新型速效救心口崩片，因在打印過程中沒有加熱過程，避免了冰片的分解，同時(shí)也證明了以3D打印技術(shù)制備速崩片的可行性。2017年Kyobula等[19]制備出具有蜂窩結(jié)構(gòu)的片劑（見圖5），在不改變配方的前提下，僅通過調(diào)整蜂窩結(jié)構(gòu)的大小和面積即可控制藥物的釋放曲線。

IJP打印技術(shù)工作效率高，為得到滿意的打印件，需要選用合適的墨水（即藥物制劑中的黏合劑），鋪粉輥鋪粉均勻，粉料的層高與墨水的噴灑量相匹配[13]。目前IJP技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用最大的問題是粉料的利用率低，SLS也有此類問題。因IJP的工作方式為整個(gè)成型面板鋪粉，而打印成型部分只是其中的一部分。以打印普通圓柱形藥片為例，打印大量的藥片時(shí)，如果只是增大X、Y軸成型面積，將會(huì)導(dǎo)致儀器造價(jià)增加，還會(huì)遇到鋪粉與噴墨時(shí)間間隔久還未鋪粉而黏合劑已固化，層與層之間無法黏結(jié)導(dǎo)致打印失敗的情況；如果在成型平臺(tái)一批藥片打印完畢后，Z軸下降的同時(shí)只鋪粉不打印形成一定厚度的粉層，再打印下一層面的藥片，可以避免成型面積大而導(dǎo)致的黏合劑固化問題，但粉料浪費(fèi)也更加嚴(yán)重，以上是此技術(shù)亟待解決的問題。

1.4 擠出成型技術(shù)

擠出成型技術(shù)包括FDM和SSE這2種，二者的成型原理以及儀器架構(gòu)類似。FDM與SSE都是在X、Y、Z三軸步進(jìn)電機(jī)協(xié)調(diào)工作下控制運(yùn)動(dòng)，并通過擠出機(jī)的運(yùn)作擠出一層層的成型材料。唯一的區(qū)別在于FDM是通過擠出機(jī)將預(yù)先制備好的線材運(yùn)送于噴嘴處經(jīng)過加熱（常用溫度180 ～ 200℃）后成為熔融狀態(tài)堆積成型，SSE則是以絲桿電機(jī)控制柱塞下降的方式將腔體中的半固體軟材擠出堆積成型。因FDM受眾面較廣、發(fā)展迅速，此處將重點(diǎn)介紹FDM技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用。

1.4.1 熔融沉積成型 FDM成型技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的關(guān)鍵是載藥線材的制備[20-21]（見圖6），未載藥的線材所能制備的只是簡單的藥物遞送裝置。最初載藥線材的制備多采用將聚乙烯醇（PVA）在藥物的飽和甲醇或乙醇溶液中溶脹后烘干的方式。Goyanes等[22]用此方法制備了含有熒光素的PVA線材，打印出的藥片機(jī)械強(qiáng)度高，活性物質(zhì)無明顯的熱降解。也由此證明FDM可作為一種制備個(gè)性化藥物或緩控釋劑型新的解決方案[23-24]。隨著FDM在藥物制劑中的應(yīng)用探索，采用PVA等線材溶脹的方式載藥量較少，不能滿足藥劑工作者的需求。經(jīng)過研究可以利用單螺桿或者雙螺桿熱熔擠出機(jī)以熱熔擠出（hot melt extrusion，HME）的方式制備不同材料的載藥線材[25-28]，常用材料為聚乳酸（PLA）、聚乙烯醇（PVA）、聚己內(nèi)酯（PCL）以及其他纖維素衍生物。2017年Zhang等[29]探討了HME技術(shù)與FDM技術(shù)相結(jié)合的潛力，并推動(dòng)此技術(shù)在制備緩控釋制劑的應(yīng)用，制備了一系列運(yùn)用于FDM打印的線材，打印出的藥片表面光滑，結(jié)構(gòu)緊湊。證明了HME和FDM技術(shù)結(jié)合的可行性，并以此為基礎(chǔ)根據(jù)病人的需要配置不同規(guī)格的藥物[30]。Goyanes等[31-32]通過對(duì)打印藥物的形狀以及微觀結(jié)構(gòu)的考察證明了通過改變藥物的形狀以及內(nèi)部構(gòu)造可以改善藥物的溶出速率。Chai等[33]則為延長藥物胃部停留時(shí)間，提高生物利用度的治療效果，采用FDM技術(shù)分別打印出內(nèi)部有空心和中心低密度的新型結(jié)構(gòu)的胃漂片，其研究結(jié)果顯示利用3D打印技術(shù)可制備出漂浮時(shí)間超過8 h的胃漂浮片。隨著線材載藥的問題得到初步的解決，促進(jìn)了科研工作者對(duì)FDM技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用的探索。Sadia等[34]制備出了內(nèi)部存在微小通道的藥片（見圖7），這種通道結(jié)構(gòu)增加了片劑的比表面積，使得溶出介質(zhì)更容易通過該制劑，并且長通道與短通道片相比，多而短的通道片體外釋放效果更好一些。還有諸如控制孕酮釋放的陰道環(huán)[35]（見圖8）以及具有脈沖釋放效果的膠囊裝置[36]。進(jìn)一步證實(shí)通過設(shè)計(jì)不同的模型并經(jīng)過切片軟件簡單地調(diào)整參數(shù)（層高、填充率等）即可得到預(yù)期的釋放效果。

FDM儀器價(jià)格相對(duì)較低，操作簡便，市面銷售的打印線材多種多樣，使其具有很大的市場，單噴頭的FDM儀器因其打印出的物件顏色單一等問題已無法滿足市場需求，這也促進(jìn)了此技術(shù)的開發(fā)與升級(jí)。目前市面上出現(xiàn)了雙噴頭的FDM打印機(jī)，實(shí)現(xiàn)了打印核殼結(jié)構(gòu)[37]、隔室結(jié)構(gòu)[38-40]的設(shè)想，拓展了其在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用。不僅如此，Maroni等[41]將FDM技術(shù)與液體分配器相結(jié)合，制備出了多隔室膠囊裝置并達(dá)到了雙脈沖的釋放效果。Okwuosa等[42]也以FDM技術(shù)與液體分配器相結(jié)合成功制備了液體膠囊，并通過控制膠囊外殼的厚度可以改變藥物釋放的時(shí)間，而不需要改變處方。隨著FDM技術(shù)的發(fā)展，逐漸出現(xiàn)了彩色打印的方式，多種顏色線材可通過多個(gè)擠出機(jī)協(xié)調(diào)工作進(jìn)入加熱噴頭打印出彩色模型，待彩色打印技術(shù)成熟后，可通過HME制備多種藥物線材并結(jié)合彩色打印的模式打印復(fù)方制劑，必定會(huì)使得FDM在按需給藥中有更進(jìn)一步的突破。

如前所述，可見FDM雖然是目前研究最廣泛的個(gè)性化藥物制備的3D打印技術(shù)，但在藥物制劑領(lǐng)域中應(yīng)用的最大問題是其打印溫度過高，會(huì)導(dǎo)致藥物在打印過程中降解。Okwuosa等[43]和Kollamaram等[44]以低熔點(diǎn)聚維酮系列化合物制備FDM使用的載藥線材，最終結(jié)果顯示，通過應(yīng)用藥物輔料制備出的線材可以解決FDM打印過程中因高溫加熱導(dǎo)致藥物降解的問題。

1.4.2 半固體擠出 SSE又可稱為壓力擠出技術(shù)，通過壓力的作用將半固體狀態(tài)的軟材均勻擠出（見圖9），并按照建模軟件設(shè)定一層層在平臺(tái)上打印成型[45]。SSE技術(shù)可在室溫下擠出軟材，而且軟材制備所采用的為藥物制劑中常用的輔料，與FDM技術(shù)相比，不存在線材制備復(fù)雜以及高溫導(dǎo)致藥物降解的問題[46]。Khaled等[47]以愈創(chuàng)甘油醚為模型藥物，采用SSE技術(shù)制備了愈創(chuàng)甘油醚雙層片：第一層為速釋層；第二層為緩釋層。對(duì)其物理和機(jī)械性能進(jìn)行評(píng)估，均在美國藥典（USP）規(guī)定的可接受范圍內(nèi)。此課題組在2015年又通過SSE技術(shù)制備了含有3種主藥（格列吡嗪、硝苯地平和卡托普利）的復(fù)方制劑，可以便捷地用于治療伴有高血壓的糖尿病患者[48]。此外還制備了含有5種主藥的復(fù)方制劑（見圖10），其制劑的構(gòu)成包括速釋成分（阿司匹林、氫氯噻嗪）和控釋成分（雷米普利、阿替洛爾、普伐他汀）。藥物的釋放度測定結(jié)果表明，2種速釋成分能在30 min內(nèi)溶出率達(dá)到90%左右，3種控釋成分可持續(xù)釋放12 h。同一藥片中5種藥物可分別達(dá)到預(yù)期的釋放效果，采用此方式可大大提高患者用藥的順應(yīng)性[49]。

2 3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的優(yōu)勢

3D打印技術(shù)因其一步成型且設(shè)計(jì)過程中可通過計(jì)算機(jī)控制參數(shù)，所以通過3D打印可以設(shè)計(jì)各種形狀、尺寸、規(guī)格的藥物制劑，與傳統(tǒng)制造工藝相比具有很大的靈活性以及可調(diào)控性。3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用也將使得個(gè)性化治療和按需給藥成為可能。相同的病癥出現(xiàn)在不同體質(zhì)人的身上，并不能以相同劑量的藥物給予治療，采用1/2，1/3片的計(jì)量方式不僅不準(zhǔn)確，也會(huì)破壞一些例如滲透泵等具有特殊結(jié)構(gòu)的藥物，導(dǎo)致其失去原有的釋放特性，甚至?xí)a(chǎn)生不良反應(yīng)，這對(duì)于一些治療窗窄、藥效強(qiáng)的藥物顯得尤為重要。當(dāng)采用3D打印技術(shù)時(shí)，可以根據(jù)患者的體質(zhì)量、年齡、疾病程度等差異，通過對(duì)工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)制備不同含藥量的制劑。在此基礎(chǔ)上根據(jù)病人的實(shí)際情況，按需定制復(fù)方制劑。這種方式不僅能提高用藥安全性，也大大提升了患者用藥的順應(yīng)性。

3 3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域存在的問題

雖然3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用有可個(gè)性化定制，按需給藥等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的發(fā)展前景，但還存在一些諸如法規(guī)、打印材料和設(shè)備等問題。

3.1 法規(guī)及質(zhì)量檢測

盡管許多研究已經(jīng)證明了3D打印技術(shù)制備不同制劑的可行性，但其在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用還面臨著法規(guī)、監(jiān)管和質(zhì)量控制的問題。

目前美國FDA已經(jīng)接受了3D打印設(shè)備在醫(yī)藥生產(chǎn)中的使用，并發(fā)布了增材制造醫(yī)療器械技術(shù)參考指南[50]。討論了這些設(shè)備制作的物品的評(píng)估方法，以及這些器械的最佳工藝驗(yàn)證和驗(yàn)收方法。為工業(yè)、食品、藥品管理人員制定了指導(dǎo)方針，其內(nèi)容大致分為以下2個(gè)方面：產(chǎn)品設(shè)計(jì)和制備的相關(guān)問題；產(chǎn)品最終質(zhì)量檢測和控制的問題。

因?yàn)?D打印技術(shù)與傳統(tǒng)制藥工藝不同，所以質(zhì)量控制的方式也不相同。例如：對(duì)于各種打印技術(shù)在應(yīng)用于藥品制備中的關(guān)鍵參數(shù)、3D打印藥品性能的評(píng)估、以及體外釋放研究、滅菌問題的考量。藥品評(píng)估與研究中心、藥品質(zhì)量辦公室也在進(jìn)行研討，尋找解決這些問題的方法[51]。3D打印技術(shù)為一步成型技術(shù)，對(duì)其質(zhì)量的控制還應(yīng)當(dāng)涉及過程分析技術(shù)（process analytical technologies，PAT）。PAT被 定義為在加工過程中通過分析檢測系統(tǒng)，檢測材料及其他關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量[52]。熱成像、光譜、超聲檢查等已經(jīng)成為3D打印技術(shù)過程的分析技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了3D打印過程的實(shí)時(shí)控制，使得3D打印藥物能夠真正達(dá)到安全、有效和質(zhì)量可控。

對(duì)于3D打印在藥物制劑領(lǐng)域中制備的最終產(chǎn)品的評(píng)估方法也因其工藝的特殊性，需對(duì)傳統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)估方法進(jìn)行調(diào)整以支持3D打印制劑。隨著藥劑工作者的探索研究、相關(guān)法規(guī)及質(zhì)量控制的完善，相信3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用將會(huì)邁上新的臺(tái)階。

3.2 打印材料

由上文對(duì)IJP和SSE技術(shù)的簡述，可知IJP與SSE技術(shù)所使用的均為藥物制劑中所采用的材料，相對(duì)來說可用材料不存在局限性。但是，由于IJP和SSE技術(shù)在打印過程中會(huì)使用溶劑，其中IJP技術(shù)以其作為墨水（黏合劑）；SSE技術(shù)則通過溶劑制備軟材。因此所用的溶劑需無毒且不干擾后續(xù)一系列的檢測過程。對(duì)于目前在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用較少的SLS和SLA而言則需要探索可藥用的光敏樹脂類材料、可激光燒結(jié)的材料以及在光和激光環(huán)境下不發(fā)生降解的原料藥和輔料。在FDM技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的初期采用線材一般為PVA，且制備的為藥物遞送裝置或以溶脹方式得到的低載藥線材，與HME技術(shù)相結(jié)合后可用材料得到了一定的拓展，不再局限于PVA、PLA等材料。近些年來也有越來越多的研究者嘗試采用HME技術(shù)以PVP、HPMC、滑石粉、檸檬酸三乙酯等為原料制備低溫打印的線材，以此來解決因傳統(tǒng)線材所需打印溫度較高導(dǎo)致藥物降解的問題[43-44]。因此要進(jìn)一步探索3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用，必須要加快尋找生物可降解性、生物相容性和物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定材料的步伐。

3.3 打印設(shè)備和操作軟件

打印過程的順利完成，需要經(jīng)過建模、切片、打印的過程。SLS與IJP技術(shù)均需要進(jìn)行鋪粉過程，鋪粉的量與速度決定了層高的均勻性。SLS、SLA、IJP技術(shù)分別以激光、紫外線（ultraviolet，UV）、黏合劑進(jìn)行層與層之間的結(jié)合，操作軟件參數(shù)必須適當(dāng)，如激光與UV的強(qiáng)度、光斑大小，黏合劑的噴灑量，否則會(huì)造成結(jié)合不足、成型尺寸不符合預(yù)期、層與層之間產(chǎn)生滲透的現(xiàn)象。同時(shí)SLS、SLA、IJP還存在物料回收的問題，至于在藥物制劑領(lǐng)域中能否回收還需進(jìn)一步探討[53]。SSE、FDM與IJP技術(shù)均存在堵頭的問題，SSE技術(shù)中隨著打印的進(jìn)行軟材的性質(zhì)會(huì)發(fā)生一定的變化導(dǎo)致擠出不暢發(fā)生堵頭；FDM技術(shù)會(huì)因線材的不均勻或者非打印過程中回抽參數(shù)的不當(dāng)導(dǎo)致堵頭；IJP技術(shù)則會(huì)因噴灑黏合劑時(shí)粉料飛揚(yáng)黏附于噴頭上導(dǎo)致堵頭。FDM和SSE技術(shù)同屬于擠出成型技術(shù)，會(huì)因?yàn)橹亓ψ饔貌牧系牡温?、擠出與打印速度不匹配導(dǎo)致外觀粗糙的問題。目前，F(xiàn)DM和SSE技術(shù)已出現(xiàn)多噴頭的設(shè)備，在可以進(jìn)行多樣化打印的同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)雙噴頭定位不準(zhǔn)確的情況，使得打印效果不佳。FDM技術(shù)因存在加熱的過程，溫度不穩(wěn)定也會(huì)導(dǎo)致外觀粗糙的問題，而影響因素為固件溫控參數(shù)是否與環(huán)境溫度相匹配。

FDM技術(shù)是3D打印技術(shù)藥物制劑領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛的一種[20]，同時(shí)又因其設(shè)備、線材市場價(jià)格相對(duì)便宜，可打印一些小物件，深受國內(nèi)外3D打印用戶的喜愛，這也促進(jìn)了FDM技術(shù)的發(fā)展。開源Marlin固件中M代碼、G代碼的更新，使得可操控性越來越完善。同時(shí)也涌現(xiàn)出一批批個(gè)人制作的打印插件和效果良好的打印配件，如可同時(shí)使用多種線材的打印頭，通過軟件控制進(jìn)行混色或者交替單色打印[54]（見圖11）。當(dāng)然多進(jìn)一出的噴頭也有一定的缺陷，因?yàn)槿谇恢杏幸欢ǖ乃荔w積，需要以打印擦料柱的方式切換打印材料，導(dǎo)致材料過渡時(shí)間長。

近期哈佛大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院Lewis教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)出多材料多噴頭的3D打印技術(shù)[55]（multimaterial multinozzle 3D, MM3D），此技術(shù)的關(guān)鍵在于多材料打印噴頭的內(nèi)部通道設(shè)計(jì)，以及材料之間的精準(zhǔn)切換。其采用多維度通道將多種材料匯集于單個(gè)噴頭上，又以一維和二維噴頭分布形成了多矩陣噴頭。材料的輸送采用的是高速電磁閥控制，能精準(zhǔn)地控制每個(gè)材料通道內(nèi)的壓力，使得不同材料在噴頭處可以精準(zhǔn)地連續(xù)切換，極大地拓展了3D打印技術(shù)在復(fù)雜結(jié)構(gòu)打印方面的潛力，又進(jìn)一步提升了3D打印技術(shù)的工作效率。

事實(shí)上可用于藥物制劑領(lǐng)域的完美3D打印設(shè)備還沒有開發(fā)出來，相信隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展，定會(huì)為其在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用開辟新的道路。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用促進(jìn)了個(gè)性化給藥和按需給藥的發(fā)展，使得藥物最大化發(fā)揮其療效，有效地改善了患者服藥順應(yīng)性。雖然目前還存在一些問題，但相信通過建立并不斷完善藥物質(zhì)量監(jiān)管體系、開發(fā)專業(yè)軟件、研制高精度3D打印機(jī)、研究適用于3D打印的材料等措施，此技術(shù)將進(jìn)一步得到完善和發(fā)展。并且以其一步成型、工藝簡單、設(shè)備成本與生產(chǎn)成本低、可重復(fù)性好等特點(diǎn)，未來可用于新產(chǎn)品的研發(fā)或有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。