獨活寄生湯對類風濕關(guān)節(jié)炎患骨修復(fù)的影響

陳媛清 崔森 馬紅梅 秦雅婧 李曉鳳

摘要 目的：探究獨活寄生湯對類風濕關(guān)節(jié)炎患者骨修復(fù)的影響。方法：選取2017年11月至2019年10月青海大學(xué)附屬醫(yī)院收治的類風濕關(guān)節(jié)炎患者60例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組30例。2組均口服甲氨蝶呤片+艾拉莫德片，觀察組加用獨活寄生湯，治療3個月。觀察2組的療效、血清細胞因子、活動能力評分、臨床癥狀各指標改善情況及不良反應(yīng)。結(jié)果：治療3個月后，觀察組總有效率為93.33%，高于對照組的70.00%（P<0.05）。治療3個月后，2組血清OPG、RANKL、IL-6、TNF-α水平升高，觀察組高于對照組（P<0.05）。治療3個月后，2組DAS28、HAQ評分、腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)、雙手握力均降低，觀察組低于對照組;晨僵時間縮短，且觀察組短于對照組（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，與對照組的26.67%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.542）。結(jié)論：獨活寄生湯聯(lián)合艾拉莫德可提高機體免疫力，有效改善類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清OPG、RANKL水平，促進骨修復(fù)，并改善其活動能力和臨床癥狀，安全性高，值得推廣。

關(guān)鍵詞 類風濕關(guān)節(jié)炎;獨活寄生湯;艾拉莫德;骨保護素;核因子-κB受體活化因子配體;免疫;骨修復(fù)

Effects of Duhuo Jisheng Decoction on Bone Repair of Patients with Rheumatoid Arthritis Patients

CHEN Yuanqing，CUI Sen，MA Hongmei，QIN Yajing，LI Xiaofeng

（Department of Rheumatology and Immunology，Qinghai University Affiliated Hospital，Xining 810001，China）

Abstract Objective：To explore the effect of Duhuo Jisheng Decoction on bone repair in patients with rheumatoid arthritis.Methods：From November 2017 to October 2019，a total of 60 patients with rheumatoid arthritis treated in Qinghai University Affiliated Hospital were selected as the research objects and were randomly divided into an observation group（n=30）and a control group（n=30）.Both groups took methotrexate tablets and Iramod tablets orally.The observation group was treated with Duhuo Jisheng Decoction for 3 months.The curative effect，serum cytokines，activity score，improvement of clinical symptoms and adverse reactions of the 2 groups were observed.Results：After 3 months of treatment，the total effective rate of the observation group was 93.33%，which was higher than 70.00% of the control group（P<0.05）.After 3 months of treatment，the levels of serum OPG，RANKL，IL-6 and TNF-α in the 2 groups increased，and the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.After 3 months of treatment，DAS28，HAQ score，swelling index，tenderness index and grip strength of both hands in the 2 groups decreased，while the observation group were lower than those in the control group.The morning stiffness time was shortened，and the observation group was shorter than the control group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 20.00%，and there was no statistical difference between the observation group and the control group（26.67%）（P>0.05）.Conclusion：Duhuo Jisheng Decoction combined with iguratimod can improve immunity，effectively improve serum OPG and RANKL levels of patients with rheumatoid arthritis，promote bone repair，and improve their mobility and clinical symptoms.It is safe and worthy of promotion.

Keywords Rheumatoid arthritis; Duhuo Jisheng Decoction; Iramod; Osteoprotegerin; Nuclear factor-kappa B receptor activator ligand; Immunity; Bone repair

中圖分類號：R259;R593.22文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.022

類風濕關(guān)節(jié)炎病情呈進展性，屬自身免疫性疾病，臨床多表現(xiàn)為對稱性滑膜炎改變，可致全身多處關(guān)節(jié)受累而產(chǎn)生畸形、晨僵，嚴重影響患者活動能力[1，2]。目前，西醫(yī)臨床缺乏針對性措施，多以非甾體類抗炎藥、抗風濕藥、免疫抑制劑等進行保守治療，甲氨蝶呤、艾拉莫德為常用藥物，可在一定程度上緩解患者臨床癥狀、減緩病情發(fā)展，但長期使用易出現(xiàn)耐藥性而導(dǎo)致遠期療效并不理想[3]。中醫(yī)認為，類風濕關(guān)節(jié)炎屬“痹癥”，主要由于外邪侵襲，使得脾腎虧虛、經(jīng)脈拘急、氣血不暢所致，表現(xiàn)為肢體麻痹、虛實夾雜，而獨活寄生湯可行氣活血、祛濕止痹、補脾益肺[4]。故設(shè)立本研究，旨在進一步探究獨活寄生湯聯(lián)合艾拉莫德對類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清骨保護素（Osteoprotegerin，OPG）、核因子-κB受體活化因子配體（Nuclear Factor-kappa B Receptor Activator Ligand，RANKL）水平和骨修復(fù)的影響，為其臨床治療提供根據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月至2019年10月于青海大學(xué)附屬醫(yī)院風濕免疫科就診的類風濕關(guān)節(jié)炎患者60例作為研究對象，以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組中男13例，女17例;患部：左側(cè)者16例，右側(cè)者14例;年齡33～57歲，平均年齡（47.14±3.28）歲;關(guān)節(jié)功能分級[5]：I級6例，II級10例，III級10例，IV級4例;病程1～12年，平均病程（5.13±2.17）年。對照組中男14例，女16例;患部：左側(cè)者15例，右側(cè)者15例;年齡32～58歲，平均年齡（48.05±3.42）歲;關(guān)節(jié)功能分級：I級5例，II級10例，III級9例，IV級6例;病程1～12年，平均病程（5.25±2.26）年。2組性別、患部、年齡、關(guān)節(jié)功能分級、病程等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理研究委員會審核通過（倫理審批號：P-SL-2017024）。

1.2 診斷標準 均知情同意，西醫(yī)診斷符合《臨床診療指南：風濕病分冊》[6]中類風濕關(guān)節(jié)炎的診斷標準，有關(guān)節(jié)活動受限、腫脹、疼痛、僵硬等典型癥狀，經(jīng)X線片檢查可見骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)間隙變窄、骨質(zhì)破壞等;中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中痹證、尪痹等，主癥為晨僵，關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)屈伸不利，關(guān)節(jié)冷痛而腫，遇寒痛增;次癥為肢體沉重，陰雨天加重，口淡不渴。舌質(zhì)淡苔白，脈弦緊。

1.3 納入標準 1）符合1.2中中西醫(yī)診斷標準;2）神志清楚，肝、腎功能基本正常;3）入院前1個月內(nèi)未接受其他治療者;4）無原發(fā)性心血管疾病;5）耐受性及依從性較好，對本研究所用療法無禁忌證者。

1.4 排除標準 1）伴惡性骨腫瘤或其他部位腫瘤者;2）伴急性或慢性感染性疾病，造血系統(tǒng)疾病，胃腸道疾病者;3）其他風濕病、進展性疾病者;4）酗酒或吸毒史者;5）妊娠期及哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標準 1）主觀認為藥物治療無效，主動退出本研究者;2）未按規(guī)定實施干預(yù)措施者;3）出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)、特殊生理變化者;4）誤診或誤納者;5）資料不完整，無檢測記錄等。

1.6 治療方法 2組患者均予以甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644）+艾拉莫德片（海南先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字H20110084）口服，甲氨蝶呤片10 mg/次，1次/周，艾拉莫德片25 mg/次，2次/d。觀察組則加用獨活寄生湯（獨活、昆明山海棠、桑寄生、杜仲、茯苓、川芎各15 g，秦艽、牛膝、肉桂、防風、人參、白芍、當歸、熟地黃各10 g，甘草5 g，細辛3 g，若關(guān)節(jié)紅腫熱痛者去肉桂，加桂枝、石膏，濕邪甚者加蒼術(shù)、薏苡仁，風邪甚者加威靈仙、羌活，寒邪偏盛者加干姜、附子，痹癥疼痛較劇者加白花蛇舌草、制川烏），水煎服，每日1劑，早晚2次取汁溫服，400 mL/次。2組均連續(xù)治療3個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 血清細胞因子 分別于治療前、治療3個月后，采集2組空腹靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清OPG、RANKL、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α）水平，試劑盒由北京晶美生物公司提供。

1.7.2 活動能力評分 分別于治療前、治療3個月后以疾病活動評分（Disease Activity Score，DAS）28評價標準、健康評估問卷（Health Assessment Questionnaire，HAQ）評分評估2組活動能力，DAS 28總分0～7分，HAQ總分0～3分，分數(shù)越高，患者活動能力越強[9]。

1.7.3 臨床癥狀各指標改善情況 分別于治療前、治療3個月后檢測并記錄2組的腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)、雙手握力、晨僵時間。

1.7.4 不良反應(yīng) 治療期間，記錄2組惡心、嘔吐、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、白細胞減少、皮疹、瘙癢等發(fā)生情況。

1.8 療效判定標準 據(jù)《類風濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[8]可將2組治療3個月后的療效分為顯效（實驗室檢測指標明顯改善或接近正常，主要癥狀、體征改善率≥70%）、有效（實驗室檢測指標有所改善，主要癥狀、體征改善率≥50%）、無效（實驗室檢測指標無改善，主要癥狀、體征改善率<50%），總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。其中，計量資料，使用均數(shù)標準差（±s）來表示，組內(nèi)比較使用配對t檢驗，組間比較使用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料，使用頻數(shù)表示，χ2檢驗進行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療3個月后，觀察組總有效率為93.33%，高于對照組的70.00%（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前、治療3個月后活動能力評分比較? 治療3個月后與治療前比較，2組DAS28、HAQ評分均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前、治療3個月后血清細胞因子水平比較 治療3個月后與治療前比較，2組血清OPG水平升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）;血清RANKL、IL-6、TNF-α水平降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前、治療3個月后臨床癥狀各指標改善情況比較 治療3個月后與治療前比較，2組腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)、雙手握力均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）;晨僵時間縮短，且觀察組短于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐1例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高1例，白細胞減少1例，皮疹1例，瘙癢2例，對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高1例，白細胞減少2例，皮疹2例，瘙癢1例;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，與對照組的26.67%比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.373，P=0.542）。

3 討論

類風濕關(guān)節(jié)炎屬于炎性反應(yīng)性自身免疫性疾病，李連菊等[10]研究指出其發(fā)病率為0.2%～04%，是導(dǎo)致患者殘疾、肢體功能障礙的主要原因之一，亦為心血管病變的獨立危險因素，但由于其發(fā)生機制尚不明確，使得臨床治療難度增加[11]。西醫(yī)臨床多以對癥支持治療為主，甲氨蝶呤可競爭性結(jié)合二氫葉酸還原酶，進而抑制緩激肽、P物質(zhì)、滑膜刺激因子等釋放而發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用，艾拉莫德可抗炎、抑制細胞因子生成，有較強的抑制環(huán)氧化酶-2作用，亦可促進骨形成，但長期使用存在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)[12]。

中醫(yī)學(xué)認為，類風濕關(guān)節(jié)炎病因多為感受風寒濕熱毒邪，邪阻經(jīng)絡(luò)，使得經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛。《類證治裁·痹證》載：“諸痹……風寒濕乘虛內(nèi)侵……氣血凝澀，久而成痹”，病久則損肝腎，致正氣不足，《諸病源候論·風痹候》載：“痹者，風寒濕三氣雜至……由人體虛，腠理開，故受風邪也”[13]。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，2組DAS28、HAQ評分、腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)、雙手握力均降低，且觀察組低于對照組;晨僵時間縮短，且觀察組短于對照組，因獨活寄生湯中，獨活、秦艽可行氣止痛、祛風勝濕、散寒止痹;昆明山海棠可活血止血、祛風除濕、舒筋接骨;桑寄生可祛風除濕、益養(yǎng)肝腎;杜仲可補腎強筋、補益肝腎;茯苓可健脾補氣;川芎可活血化瘀、溫經(jīng)散寒;牛膝可滋補肝腎、宣散降瀉、通利關(guān)節(jié)、祛濕除痹;肉桂可散寒止痛、補腎助陽;防風可補中益氣、祛風解表、解痙止痛、止汗固表;人參可復(fù)脈固脫、大補元氣、強壯筋骨;白芍可養(yǎng)血活血、平肝斂陰、緩急止痛;當歸可補血活血、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛;熟地黃可補血滋陰，益精填髓;細辛可散寒止痛;甘草可調(diào)和諸藥藥性，清熱解毒、補益脾胃;諸藥合用，益肝腎、調(diào)補氣血、祛風濕、止痹痛[14]。故而，經(jīng)獨活寄生湯治療，可有效改善類風濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，改善活動能力，臨床療效顯著，治療3個月后，觀察組總有效率為93.33%，高于對照組的70.00%，與陳倩倩[15]研究所得一致。

骨破壞及炎性反應(yīng)在類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，嚴雪征等[16]研究指出，TNF-α、IL-6等促炎因子異常升高可致細胞浸潤和組織破壞，侵蝕關(guān)節(jié)、軟骨;郭乃亮等[17]研究指出，血清OPG、RANKL在人體骨骼代謝過程中扮演重要角色，血清RANKL水平越高，OPG水平越低，此時可加重關(guān)節(jié)損傷。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后與治療前比較，2組血清OPG水平升高，且觀察組高于對照組;血清RANKL、IL-6、TNF-α水平降低，且觀察組低于對照組，提示獨活寄生湯可有效改善血清OPG、RANKL、IL-6、TNF-α水平。獨活寄生湯為去風濕、止痹痛之方劑，首載于《備急千金要方》，主藥為祛風寒濕藥，并輔以補肝腎、養(yǎng)氣血之藥，可邪正兼顧，祛邪不傷正，扶正不礙邪之義，標本兼顧，可促進血氣足而除風濕，強肝腎而痹痛愈[18]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，川芎、秦艽可抗炎鎮(zhèn)痛，有效抑制炎性因子水平、類風濕因子升高，疏通血管;肉桂可促進全身血液循環(huán);當歸可鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、滅菌抗炎，增強機體免疫力及造血能力，促進血液循環(huán)，故獨活寄生湯可有效改善骨代謝。此外，獨活寄生湯作為中藥湯劑的一種，無明顯不良反應(yīng)，使用后不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，患者可以長期服用[19]。

綜上所述，獨活寄生湯聯(lián)合艾拉莫德可提高機體免疫力，有效改善類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清OPG、RANKL水平，改善骨代謝，促進骨修復(fù)，同時改善其活動能力和臨床癥狀，不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得推廣。

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（2020-04-13收稿 責任編輯：蒼寧）