對(duì)乙酰氨基酚生產(chǎn)工藝的改進(jìn)

李遠(yuǎn)文

(深圳技師學(xué)院，廣東 深圳 518116)

對(duì)乙酰氨基酚的化學(xué)名為4'-羥基乙酰苯胺，商品名為撲熱息痛。屬于乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，對(duì)乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng),幾乎沒有抗炎抗風(fēng)濕作用,對(duì)血小板和凝血時(shí)間無(wú)明顯影響,對(duì)胃腸道無(wú)明顯刺激,適合于不宜使用阿司匹林的患者,為一線止痛藥，是全世界應(yīng)用最廣泛的藥物之一。1878年由Morse首次合成對(duì)乙酰氨基酚，1893年由 VonMering首先用于臨床。在美國(guó)1955年就成為非處方藥， 我國(guó)于20世紀(jì)5O年代末期開始生產(chǎn)[1]。對(duì)乙酰氨基酚的合成方法很多，但其核心是制備對(duì)氨基苯酚，對(duì)氨基苯酚是多種合成路線制備對(duì)乙酰氨基酚的共同中間體。

目前，國(guó)內(nèi)很多醫(yī)藥原料生產(chǎn)廠家生產(chǎn)對(duì)乙酰氨基酚均采用文獻(xiàn)[2]方法經(jīng)改良后由對(duì)氨基苯酚(p-aminophenol)通過與冰醋酸進(jìn)行?；磻?yīng)，得到對(duì)乙酰氨基酚粗品，經(jīng)精制純化而得成品,反應(yīng)方程式如下：

由于對(duì)乙酰氨基酚的產(chǎn)量大，生產(chǎn)廠家多，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，對(duì)于如何降低對(duì)乙酰氨基酚的生產(chǎn)成本，是各生產(chǎn)廠家都在認(rèn)真思考和摸索的課題。一般來(lái)說(shuō)，原料藥物的生產(chǎn)廠家對(duì)生產(chǎn)成本的研究主要集中在所使用原料的質(zhì)量、生產(chǎn)工藝路線以及工藝參數(shù)控制等方面,很少關(guān)注到生產(chǎn)過程中的副產(chǎn)物稀醋酸的充分利用，筆者通過生產(chǎn)實(shí)踐發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝有一個(gè)明顯缺點(diǎn)為反應(yīng)副產(chǎn)物稀醋酸含量較高(50%以上,g/g)，導(dǎo)致原料冰醋酸不能充分利用。為提高冰醋酸的利用率,我們根據(jù)化學(xué)平衡移動(dòng)原理設(shè)計(jì)了用稀醋酸首先?；纳a(chǎn)工藝，投料質(zhì)量配比為對(duì)氨基苯酚:稀醋酸:母液:冰醋酸=1∶1∶1∶0.4。這樣，冰醋酸的用量比例由原來(lái)的1降為0.4，降低了生產(chǎn)成本。

具體工藝路線如下,首先讓稀醋酸、母液與對(duì)氨基苯酚進(jìn)行?；磻?yīng)，一段時(shí)間后加入冰醋酸使反應(yīng)進(jìn)行完全，制得對(duì)乙酰氨基酚粗品,經(jīng)精制后得成品，質(zhì)量符合《中國(guó)藥典》規(guī)定,現(xiàn)將具體結(jié)果報(bào)告如下：

1 材料與設(shè)備

1.1 材料

對(duì)氨基苯酚(江蘇某化工有限公司，符合GB/T 21892-2015對(duì)氨基苯酚質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))，冰醋酸(江蘇某集團(tuán)有限公司，符合GB/T1628-2008工業(yè)冰乙酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))，藥用脫色活性炭(符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn))，焦亞硫酸鈉(符合HG/T2826-2008標(biāo)準(zhǔn)要求)。

1.2 主要設(shè)備

?；磻?yīng)釜(3000L，江蘇無(wú)錫某公司)，列管式冷凝器(山東淄博某公司)，離心機(jī)(SS1000型三足式離心機(jī))，脫色罐(3000L，江蘇無(wú)錫某公司)，壓濾器(非標(biāo)設(shè)備)，結(jié)晶罐(3000L，江蘇無(wú)錫某公司)，氣流干燥機(jī)(FG系列浙江杭州某公司)等。

2 方法

2.1 ?；?/h3>

2.1.1 原酰化生產(chǎn)工藝

將冰醋酸和母液(醋酸含量48%～55%，g/g)投入到酰化反應(yīng)釜中，開啟攪拌后投入對(duì)氨基苯酚(投料質(zhì)量比為冰醋酸∶母液∶對(duì)氨基苯酚=1∶1∶1)，加熱至沸后，控制該溫度使反應(yīng)3h,然后緩緩升溫至120℃并保持2h后繼續(xù)升溫，使反應(yīng)最終溫度達(dá)138～140℃。取樣測(cè)定終點(diǎn)，合格后加入降溫稀醋酸0.75份，溫度降至20℃以下，用離心機(jī)甩濾，并用水洗滌至無(wú)酸味，得對(duì)乙酰氨基酚粗品。

2.1.2 改進(jìn)后的?；に?/p>

將稀醋酸(醋酸含量48%～55%，g/g )和母液(醋酸含量48%～55%，g/g) 投入到酰化反應(yīng)釜中，開啟攪拌后投入對(duì)氨基苯酚,加熱至沸后,控制該溫度3h,然后緩緩升溫至120℃并保持2h,此時(shí)加入冰醋酸(投料質(zhì)量配比為對(duì)氨基苯酚:稀醋酸:母液:冰醋酸=1∶1∶1∶0.4),繼續(xù)升溫，使反應(yīng)最終溫度達(dá)138℃。取樣測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，合格后加入降溫稀醋酸0.75份，溫度降至20℃以下，用離心機(jī)甩濾，并用純化水洗滌至無(wú)酸味，得對(duì)乙酰氨基酚粗品。

2.2 精制

在脫色罐中將粗品質(zhì)量的水加熱至近沸時(shí)投入粗品，升溫使全溶，加入用水浸泡過的脫色活性炭，用稀乙酸調(diào)節(jié)至pH值=4.2～4.6，保持沸騰10min。經(jīng)壓濾器過濾至結(jié)晶罐內(nèi)進(jìn)行結(jié)晶，壓濾過程中加入抗氧劑焦亞硫酸鈉。通冷卻水冷卻至25℃后，用冰鹽水繼續(xù)冷卻至15℃以下，析出結(jié)晶。用離心機(jī)甩濾，純化水洗滌2遍，精制過程投料質(zhì)量比為，水：粗品：活性炭：焦亞硫酸鈉=5∶1∶0.05～0.08∶0.01。

2.3 干燥

將精制后的對(duì)乙酰氨基酚用氣流干燥機(jī)進(jìn)行干燥得對(duì)乙酰氨基酚干燥品。

2.4 包裝

將干燥后的對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行包裝，包裝規(guī)格25 kg/桶。

2.5 質(zhì)量考察

本次研究所生產(chǎn)的產(chǎn)品，為方便對(duì)照，參考文獻(xiàn)[3]的檢查項(xiàng)目，主要進(jìn)行性狀、熔點(diǎn)、鑒別、酸度、含量測(cè)定等項(xiàng)目的檢查。

2.5.1 性狀

本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。本品在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶。

2.5.2 熔點(diǎn)

本品的熔點(diǎn)(藥典四部通則0612第二法)為168～172℃。

2.5.3 鑒別

本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜(光譜集131圖)一致。

2.5.4 酸度

取本品0.10g,加水 10mL使溶解,依法測(cè)定(藥典四部通則 0631),pH 值應(yīng)為5.5～6.5。

2.5.5 含量測(cè)定

3 結(jié)果

3.1 收率情況

為了避免偶然因素的影響和及時(shí)利用產(chǎn)生的稀醋酸，我們?cè)谶M(jìn)行批量生產(chǎn)時(shí)，采用改進(jìn)工藝與傳統(tǒng)工藝交替投料生產(chǎn)的辦法,每次原料對(duì)氨基苯酚的投料量均為1000kg(折純后)，其他物料按上述比例投入，各生產(chǎn)8批，統(tǒng)計(jì)相同投料量(以對(duì)氨基苯酚為基準(zhǔn))的產(chǎn)品收率，并計(jì)算平均收率，分析其差異情況，具體結(jié)果見表1、表2。

表1 傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)情況統(tǒng)計(jì)表

表2 改進(jìn)工藝生產(chǎn)情況統(tǒng)計(jì)表

從表1、表2中可以看出,采用改進(jìn)工藝與傳統(tǒng)工藝投料生產(chǎn)的產(chǎn)品收率相近，沒有明顯差別，說(shuō)明原料對(duì)氨基苯酚的利用率大致相當(dāng)，對(duì)氨基苯酚的參與反應(yīng)的比率也基本相等。

3.2 檢驗(yàn)結(jié)果

為減輕中心化驗(yàn)室的工作量，同時(shí)也更快地獲取檢驗(yàn)結(jié)果，性狀、熔點(diǎn)、酸度三項(xiàng)由生產(chǎn)車間的中間體化驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，鑒別與含量測(cè)定由于分別用到紅外分光光度計(jì)和紫外-可見分光光度計(jì)，由公司中心化驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，具體結(jié)果見表3、表4。

表3 傳統(tǒng)工藝檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表

表4 改進(jìn)工藝檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表

表4(續(xù))

表3、表4的結(jié)果表明，采用改進(jìn)工藝與傳統(tǒng)工藝投料生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量均符合規(guī)定，沒有出現(xiàn)不合格的項(xiàng)目。

4 結(jié)語(yǔ)

圖1 生產(chǎn)對(duì)乙酰氨基酚反應(yīng)平衡示意圖

改進(jìn)后的工藝，充分利用傳統(tǒng)工藝的副產(chǎn)物—-稀醋酸，使冰醋酸的消耗明顯降低，節(jié)約了成本，增加了產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

雖然產(chǎn)品按照現(xiàn)行《中國(guó)藥典》進(jìn)行檢測(cè)后，所有項(xiàng)目均符合規(guī)定，但開始時(shí)反應(yīng)物濃度的降低，可能會(huì)發(fā)生新的副反應(yīng)，產(chǎn)生新的雜質(zhì)，在這方面仍需進(jìn)一步研究。