新型冠狀病毒肺炎重癥患者相關(guān)凝血功能障礙診療專家共識

宋景春，王崗，張偉，張洋，李維勤，周洲＊，全軍重癥醫(yī)學專業(yè)委員會，中國研究型醫(yī)院學會血栓與止血專業(yè)委員會

1解放軍聯(lián)勤保障部隊第908醫(yī)院重癥醫(yī)學科，南昌 330002；2西安交通大學第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，西安 710001；3解放軍聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院急診科，福州 350000；4北京協(xié)和醫(yī)科大學中國醫(yī)學科學院附屬阜外醫(yī)院檢驗科，北京 100037；5解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學科，南京 210002

2019年12月，新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)在全球暴發(fā)流行[1]。2020年2月11日，國際病毒分類委員會(International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV)冠狀病毒研究小組(Coronavirus Study Group，CSG)將引起COVID-19流行的新型冠狀病毒正式命名為“SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)”[2]。截至4月5日，全球累計確診病例1 267 174例，累計死亡病例68 971例，病死率約為5.44%[3]。凝血功能障礙是重癥COVID-19患者死亡的重要原因之一[4]。已有研究顯示，71%的死亡患者達到國際血栓止血學會(International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH)的彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)診斷標準[5]。因此，全軍重癥醫(yī)學專業(yè)委員會與中國研究型醫(yī)院學會血栓與止血專業(yè)委員會組織在武漢抗疫一線的專家成立共識編寫委員會，共同制定本共識。本共識包括COVID-19相關(guān)凝血功能障礙的概述、凝血功能評估、抗凝治療、替代治療、支持治療和預防6個部分，共18條推薦意見，以便指導臨床工作。

1 概 述

推薦意見1重癥COVID-19相關(guān)凝血功能障礙的病理學依據(jù)。

SARS-CoV-2(屬于β屬的冠狀病毒)和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)均通過S蛋白結(jié)合人體細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)蛋白侵入人體細胞[6]。但SARS-CoV-2的S蛋白三聚體更易與ACE2蛋白結(jié)合，親和力是SARS病毒的10～20倍[7]。ACE2主要分布于心臟、肺、腎臟、睪丸和消化道[8]。病理學上，SARS-CoV分布在肺泡Ⅱ型上皮細胞、單核細胞、消化道上皮細胞、腎遠曲小管上皮細胞、皮膚汗腺細胞、甲狀旁腺及腦垂體嗜酸性細胞、腎上腺皮質(zhì)細胞、胃壁細胞、胰腺腺泡細胞和氣管漿液腺細胞。與SARS-CoV不同，SARS-CoV-2主要分布在肺部的肺泡Ⅱ型上皮細胞、巨噬細胞，還可在肺門淋巴結(jié)、脾臟和睪丸組織中分布[9]。SARS-CoV-2與SARS-CoV均可導致炎性因子大量釋放，形成全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，引起肺、肝、心、腎、腎上腺等實質(zhì)器官細胞壞死，最終導致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[10]。 在全身器官發(fā)生炎癥反應的同時，微血管系統(tǒng)受到損害，導致凝血系統(tǒng)異?；罨?，從而在病理學上表現(xiàn)為全身性小血管炎和廣泛的微血栓形成[9,11]。既往研究顯示，尿激酶通路異?？梢餝ARS-CoV誘發(fā)的肺損傷加重[12]，提示SARS-CoV-2與凝血、纖溶系統(tǒng)的相互作用還存在更為復雜的分子機制，需要進一步深入研究。

2 凝血功能評估

推薦意見2應充分了解重癥COVID-19患者的既往病史，準確評估患者的凝血功能。

中國疾控中心對我國內(nèi)地報告的72 314例COVID-19病例進行流行病學分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)COVID-19死亡患者≥60歲且合并基礎(chǔ)疾病，如高血壓、冠心病和糖尿病等[13]。因此，已有診療共識將年齡≥65歲或合并嚴重慢性基礎(chǔ)疾病(如高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、結(jié)構(gòu)性肺病、肺心病及免疫抑制)的COVID-19患者納入重癥標準[14]。COVID-19患者合并基礎(chǔ)疾病會誘發(fā)或加重凝血功能障礙，應充分了解重癥COVID-19患者的既往病史(表1)。

表1 可能導致凝血功能紊亂的基礎(chǔ)疾病Tab.1 Basic diseases that may cause coagulation disorders

推薦意見3推薦采用常規(guī)凝血指標對重癥COVID-19患者的凝血功能進行篩查。

常規(guī)凝血功能篩查指標包括：①外源性凝血系統(tǒng)狀態(tài)評估。常用指標為凝血酶原時間(prothrombin time，PT)或國際標準化比值(international standardized ratio，INR)。PT或INR延長提示外源性凝血系統(tǒng)的凝血因子存在數(shù)量或質(zhì)量異常，或血中存在抗凝物質(zhì)。②內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀態(tài)評估。常用指標為活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。APTT延長提示內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的凝血因子存在數(shù)量或質(zhì)量異常，或血中存在抗凝物質(zhì)；APTT縮短提示血液呈高凝狀態(tài)。APTT可用于肝素劑量的監(jiān)測。③凝血共同途徑狀態(tài)評估。常用指標為凝血酶時間(thrombin time，TT)和纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)。TT延長而FIB水平正常，提示血中存在抗凝物質(zhì)；TT延長且FIB水平降低，提示低纖維蛋白原血癥。④纖溶系統(tǒng)功能評估。常用指標為D-二聚體(D-dimer，DD)和纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)。DD、FDP水平均升高，提示存在纖溶系統(tǒng)活動。⑤血小板計數(shù)。血小板數(shù)量減少，提示患者出血風險增加；血小板數(shù)量增多，提示血小板易于發(fā)生黏附、聚集和釋放反應，形成血小板血栓的風險增加。

武漢金銀潭醫(yī)院對99例COVID-19患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，DD水平升高者占36%，APTT縮短者占16%、延長者占6%，PT縮短者占30%、延長者占5%[15]。本編寫組專家唐寧教授等[5]對183例COVID-19患者的常規(guī)凝血指標進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，死亡患者入院時的血漿FDP和DD水平均顯著高于生存患者，PT和APTT均顯著長于生存患者。中南醫(yī)院彭志勇教授等[16]對138例COVID-19患者進行回顧性分析，同樣證實死亡患者在入院時已出現(xiàn)DD水平增高。已有研究發(fā)現(xiàn)，DD水平升高是COVID-19患者發(fā)展成急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和進展到死亡的獨立危險因素[4]。

推薦意見4推薦采用ISTH/CDCC DIC評分法診斷COVID-19相關(guān)凝血功能障礙。

DIC是不同病因?qū)е戮植繐p害而出現(xiàn)以血管內(nèi)凝血為特征的一種繼發(fā)性綜合征，是凝血功能衰竭的表現(xiàn)，也是發(fā)展成為多器官衰竭(multiple organ failure，MOF)的中間環(huán)節(jié)。唐寧教授等[5]對183例COVID-19患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，高達74.1%的死亡患者和0.6%的生存患者發(fā)生了DIC。目前DIC的診斷主要依據(jù)2001年ISTH的科學標準委員會(the Scientific and Standardization Committee，SSC)診斷標準。該DIC診斷積分系統(tǒng)主要采用PT、血小板(platelet，PLT)、FIB和DD指標進行積分：積分≥5分即可診斷為顯性DIC；<5分為非顯性DIC，需要繼續(xù)每日評估[17](表2)。2017年中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組推薦中國DIC診斷積分系統(tǒng)(Chinese DIC scoring system，CDSS)，主要將原發(fā)病納入積分系統(tǒng)并修改相關(guān)指標診斷界值，同樣對DIC具有較好的診斷和預后判斷價值[18-19]。

表2 DIC診斷標準Tab.2 Diagnostic criteria for DIC

推薦意見5已明確合并凝血功能障礙的重癥COVID-19患者，推薦應用黏彈力凝血實驗評估凝血功能。

黏彈力凝血實驗以全血為檢測標本，能夠全面準確地反映凝血功能障礙患者的凝血狀態(tài)[20]。因此，推薦應用其評估重癥COVID-19患者的凝血功能。黏彈力凝血實驗主要包括血栓彈力圖(thromboelastograph，TEG)和凝血與血小板功能分析儀。TEG檢測參數(shù)R時間代表凝血因子活性，α角、k時間代表FIB功能，MA代表血小板功能，LY30%代表纖溶功能。凝血與血小板功能分析儀檢測參數(shù)ACT代表凝血因子功能，CR代表FIB功能，PF代表血小板功能。兩者均能準確評估患者的整體凝血狀態(tài)，對重癥患者的凝血因子、FIB和血小板評估具有良好的相關(guān)性，其中TEG監(jiān)測纖溶功能更有優(yōu)勢，凝血與血小板功能分析儀對凝血因子和血小板功能監(jiān)測更敏感[21]。

3 抗凝治療

推薦意見6重癥COVID-19患者出現(xiàn)血栓事件/血栓前狀態(tài)且無抗凝禁忌證時，可啟動抗凝治療。

重癥COVID-19患者合并易栓癥時更易表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，實驗室檢查直接證據(jù)可表現(xiàn)為PT或APヰ縮短[15]， 黏彈力凝血實驗可表現(xiàn)為凝血因子和血小板功能亢進[22]。DD水平顯著升高亦提示血栓形成可能，臨床上可出現(xiàn)深靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死和腦梗死等血栓事件。在無抗凝禁忌證的前提下，推薦啟動抗凝治療?？鼓幬镆诉x擇胃腸外抗凝藥，藥物選擇與劑量根據(jù)栓塞部位和栓塞危重程度決定[23]。

推薦意見7重癥COVID-19患者合并凝血功能障礙時，為減少凝血底物消耗可行抗凝治療，抗凝藥物推薦普通肝素/低分子肝素。

重癥COVID-19患者由于細胞因子風暴可激活凝血途徑，導致凝血因子、血小板過度消耗[16]。凝血底物過度消耗造成凝血功能障礙，形成惡性循環(huán)，導致重癥COVID-19向DIC甚至MOF發(fā)展。為了減少凝血底物消耗，有專家共識提出對普通型COVID-19患者可給予低分子肝素1～2支/d抗凝，并持續(xù)至患者DD水平恢復正常。一旦FDP≥10 μg/ml和(或)DD≥5 μg/ml，則改用普通肝素[3～15 U/(kg·h)]，且初次使用肝素后4 h必須復查凝血功能和血小板[24]。有學者對COVID-19患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對DD水平升高>6倍的患者，行低分子肝素治療者病死率明顯低于未行低分子肝素治療者(未發(fā)表)。但該方案目前尚缺乏有效的循證醫(yī)學證據(jù)。

重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者進行抗凝治療時，推薦應用普通肝素或低分子肝素[25]。前者具有半衰期短、監(jiān)測方便，以及可用魚精蛋白中和等優(yōu)點，建議作為首選藥物并靜脈給藥，藥物劑量需根據(jù)凝血功能和器官功能狀況選擇，重度凝血功能障礙者可從小劑量[1 U/(kg.h)]開始，根據(jù)實驗室指標進行滴定式治療。后者半衰期長，不易調(diào)整和監(jiān)測劑量，建議在輕中度凝血功能障礙時使用。起始劑量一般建議1 mg/kg每12 h靜脈注射或皮下注射，并應用抗Ⅹa活性監(jiān)測劑量，控制目標范圍為0.6～1.0 U/ml。低分子肝素經(jīng)腎臟代謝，腎功能不全者尤需監(jiān)測。應用肝素類藥物應盡量維持ATⅢ活性>80%，否則可能影響抗凝效果。若ATⅢ活性降低，可通過補充新鮮冰凍血漿提高ATⅢ活性。

推薦意見8推薦采用TEG肝素酶對比試驗監(jiān)測重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者的普通肝素抗凝劑量。

大多數(shù)重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者均接受肝素類藥物治療，常規(guī)凝血指標和黏彈力普通檢測項目的檢測結(jié)果包含了患者本身的凝血功能和肝素類藥物的混合作用，導致臨床上難以對患者的凝血功能做出準確評估。因此，推薦采用TEG肝素酶對比試驗評估正在進行肝素抗凝治療的重癥COVID-19患者的凝血功能，并據(jù)此調(diào)整肝素劑量[26]。TEG肝素酶對比試驗要求同時進行普通杯和肝素酶杯實驗，普通杯代表患者本身凝血功能和肝素共同作用的凝血狀態(tài)，肝素酶杯破壞了血液中的肝素，僅體現(xiàn)患者本身的凝血功能形成的凝血狀態(tài)，兩相對比可以準確評估患者的自身凝血狀態(tài)，并用于指導調(diào)整肝素劑量。通常建議普通杯R時間與肝素酶杯R時間的比值為2較好[27]。

推薦意見9重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者如需行連續(xù)性血液凈化治療，推薦采用普通肝素/低分子肝素進行全身抗凝。

血液凈化的抗凝方式可分為全身抗凝、局部抗凝和無抗凝。全身抗凝是通過靜脈使用抗凝藥物降低患者全身血液凝固性的抗凝方法，局部抗凝是僅降低處于體外循環(huán)管路中的血液凝固性但不影響患者體內(nèi)血液凝固性的抗凝方法。當僅需對體外管路進行抗凝時，可根據(jù)患者凝血功能狀態(tài)選擇局部抗凝或全身抗凝。重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者須行連續(xù)性血液凈化治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)時，由于患者本身疾病需要進行抗凝治療，故推薦全身抗凝。全身抗凝治療可改變患者體內(nèi)血液的凝固性，為了避免增加出血風險甚至導致出血，抗凝藥物的劑量需要根據(jù)患者的凝血功能狀況進行個體化調(diào)整。普通肝素使用劑量推薦見表3?？鼓? h內(nèi)需對患者的凝血狀態(tài)進行監(jiān)測，其后根據(jù)病情定時監(jiān)測。普通肝素劑量建議根據(jù)APTT或TEG R時間或凝血與血小板功能分析儀ACT值較前基礎(chǔ)值的改變程度來調(diào)整，有條件時推薦TEG肝素酶對比實驗，以R/Rh比值為1.5～2.0為標準調(diào)整肝素劑量[27]。肝素嚴重過量可考慮使用魚精蛋白拮抗。

表3 根據(jù)出血風險分層采用不同肝素抗凝劑量*Tab.3 Different heparin anticoagulants were used according to the risk of bleeding*

低分子肝素的使用可采用反復推注或持續(xù)泵注兩種方法。反復推注通常推薦首次劑量60～80 U/kg，在治療前20～30 min靜脈注射；追加劑量30～40 U/kg，每4～6 h靜脈注射，隨治療時間延長，給予的追加劑量應逐漸減少。應監(jiān)測血漿抗凝血因子Ⅹa活性，保持在0.3 U/ml，根據(jù)測定結(jié)果調(diào)整劑量。持續(xù)泵注時可將相應劑量低分子肝素用輸液泵持續(xù)輸注維持，輸注速度需根據(jù)血漿抗凝血因子Ⅹa活性進行調(diào)整。

推薦意見10重癥COVID-19合并活動性出血患者如需行CRRT，推薦局部枸櫞酸抗凝。

重癥COVID-19合并活動性出血患者如需行CRRT，應在盡快止血的前提下采用局部枸櫞酸抗凝方案。采用4%枸櫞酸三鈉溶液以血流速度(ml/min)的1.2～1.5倍劑量濾器前持續(xù)給藥，濾器前枸櫞酸濃度應達到3～4 mmol/L，維持濾器后游離鈣濃度為0.25～0.35 mmol/L，靜脈血游離鈣濃度為1.1～1.35 mmol/L。應根據(jù)濾器后的鈣離子濃度調(diào)整枸櫞酸劑量，根據(jù)體內(nèi)血清鈣離子濃度調(diào)整氯化鈣或葡萄糖酸鈣溶液劑量[28]。

推薦意見11重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者如需進行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治療，抗凝藥物首選普通肝素，并加強凝血功能監(jiān)測。

重癥COVI D-19患者以肺部損害為主要表現(xiàn)，ECMO是危重癥COVI D-19患者的重要救治手段。肝素是ECMO輔助期間最常用的抗凝劑，但會增加出血風險[29]。重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者發(fā)生出血以手術(shù)切口或ECMO插管部位常見，亦可見鼻腔、氣道、消化道出血，尤以顱內(nèi)出血最為嚴重。因此，重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者進行ECMO輔助期間，需加強凝血功能監(jiān)測常用指標為激活全血凝血時間(activated clotting time，ACT)和APTT，需維持ACT于180～220 s或維持ACT和APTT達到正常上限的1.5倍。TEG肝素酶對比試驗亦適用于ECMO抗凝監(jiān) 測[30]，具體應用方法參考推薦意見8。如應用抗Ⅹa因子活性監(jiān)測肝素劑量，建議Ⅹa活性保持為0.3 U/ml。ECMO聯(lián)合CRRT治療時，抗凝方式和監(jiān)測方法類似。

推薦意見12如重癥COVID-19患者發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥，須更換抗凝藥物阿加曲班/比伐盧定。

肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是在應用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的、由血小板活化抗體誘發(fā)的疾病，以血小板計數(shù)降低為主要臨床表現(xiàn)，可引發(fā)靜、動脈血栓形成甚至死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，HIT發(fā)病率為0.1%～5%，應用普通肝素后發(fā)生的HIT顯著多于低分子肝素[31]。HIT的發(fā)病機制為肝素誘導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗血小板4因子(platelet factor 4，PF4)抗體(IgG)與肝素和PF4形成三聯(lián)復合物，該復合物會激活血小板，刺激血小板分泌促凝物質(zhì)，最終導致血小板破壞消耗，數(shù)量減少，血管內(nèi)凝血激活，血栓形成。如重癥COVID-19應用肝素類藥物后出現(xiàn)血小板計數(shù)下降>基礎(chǔ)值的50%和(或)動靜脈血栓征象，可采用4T's評分或HIT抗體檢測除外HIT。4T's評分由血小板減少的數(shù)量特征、時間特征、血栓形成類型以及是否存在其他導致血小板減少的原因4個要素構(gòu)成，4項評分相加，根據(jù)得分多少確定HIT的可能性：≤3分為低度可能，4～5分為中度可能，6～8分為高度可能。如4T's評分≥4分且HIT的IgG特異性抗體呈陽性即可基本確診[32]。

對于高度可疑或確診的HIT患者，應停用肝素并改用非肝素類抗凝藥物，如阿加曲班/比伐盧定[33]。 ①患者對肝素過敏或出現(xiàn)HIT時可選擇阿加曲班抗凝。阿加曲班屬于直接凝血酶抑制劑，主要在肝臟代謝，可導致TT顯著延長。推薦起始劑量0.2～0.5 μg/(kg.min)靜脈滴注，并根據(jù)APTT或TEG R時間或凝血與血小板功能分析儀ACT值動態(tài)調(diào)整。對中度肝功能不全、心力衰竭者，推薦起始劑量0.5～1.2 μg/(kg.min)靜脈滴注；MOF時，推薦起始劑量0.2～0.5 μg/(kg.min)靜脈滴注。②比伐盧定屬于直接凝血酶抑制劑，其有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，通過直接并特異性抑制凝血酶活性而發(fā)揮抗凝作用，作用短暫(半衰期25～30 min)而可逆，可應用于HIT或懷疑HIT的患者。推薦起始劑量為0.05 mg/(kg.h)， 并根據(jù)APTT或TEG R時間或凝血與血小板功能分析儀ACT值動態(tài)調(diào)整。

4 替代治療

推薦意見13重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者推薦采用目標導向的替代治療。

重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者推薦采用目標導向的替代治療，即以常規(guī)凝血監(jiān)測或TEG、凝血與血小板功能分析儀相關(guān)指標為目標指導替代治療[34]。

PT或APTT延長>1.5倍，或TEG R>10 min，或凝血與血小板功能分析儀ACT>240 s(抗凝全血)時，應盡早靜脈輸注新鮮冰凍血漿15～30 ml/kg。輸注后可動態(tài)監(jiān)測凝血指標確定追加輸注劑量。如患者液體負荷過多，可以結(jié)合濃縮凝血酶原復合物補充凝血因子[35]。FIB<1.5 g/L，或TEG功能纖維蛋白原檢測指標FFMA<10 mm，或凝血與血小板功能分析儀CR<10時，可給予冷沉淀(10 ml/kg)或人纖維蛋白原(30～50 mg/kg) 靜脈輸注。輸注后可動態(tài)監(jiān)測凝血指標確定追加輸注劑量，血漿FIB至少應維持在1.5 g/L[36]。

非出血的重癥COVID-19患者，推薦PLT<20×109/L時進行輸注；擬行腰椎穿刺和出現(xiàn)活動性出血的重癥COVID-19患者，PLT<50×109/L時進行輸注；正在進行ECMO治療的重癥COVID-19患者，建議PLT<80×109/L時開始輸注[30,37]。已有研究發(fā)現(xiàn)，應用血小板計數(shù)作為血小板輸注的啟動指征并未顯示能改善危重患者的預后[38]，針對重癥血小板減少患者應用血小板功能指標指導血小板輸注對危重患者的結(jié)局可能有益[39]。若采用TEG指導血小板輸注，現(xiàn)有研究推薦MA<43 mm時進行輸注[40]。凝血與血小板功能分析儀PF<1時，可進行血小板輸注[41]。接受抗血小板藥物治療的患者如果出現(xiàn)持續(xù)出血并發(fā)生血小板功能障礙甚至血小板減少，建議輸注血小板[42]。血小板輸注劑量應遵循個體化原則，根據(jù)患者體重、脾功能、其他消耗因素綜合考慮，一般一次輸注1個單采劑量或相當劑量的濃縮血小板，威脅生命的嚴重出血可輸注≥2個單采劑量。輸注后根據(jù)效果評估及時調(diào)整，以達到預期效果的最低劑量及維持效果為原則。輸注1個單位血小板，理論上成人(70 kg)可升高(4～8)×109/L血小板。

推薦意見14重癥COVID-19患者如經(jīng)積極替代治療仍無法有效止血，推薦使用重組凝血因子Ⅶ。

如經(jīng)積極替代治療仍無法有效止血，且經(jīng)凝血監(jiān)測仍提示低凝狀態(tài)，可以使用重組凝血因子Ⅶ(rⅦ)。為了更好地止血，使用rⅦ時需滿足以下條件：①酸中毒、低體溫和低鈣血癥已經(jīng)糾正；②血細胞比容>24%，血小板計數(shù)>50×109/L，F(xiàn)IB>1.5 g/L。rⅦ初始劑量為100～200 μg/kg，視出血情況可以2 h為間隔繼續(xù)追加100 μg/kg。根據(jù)出血情況和凝血監(jiān)測結(jié)果酌情停藥[43]。

5 支持治療

推薦意見15重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者診斷肝衰竭時，推薦進行血漿置換。

重癥COVID-19患者如出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病并有以下表現(xiàn)者，可診斷急性肝衰竭[44]：①極度乏力且有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進行性加深，血清總膽紅素≥10倍正常值上限或每日上升≥17 μmol/L；③凝血酶原活動度≤40%或INR≥1.5，且排除其他原因；④肝臟進行性縮小。

重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者診斷肝衰竭時，推薦進行人工肝治療(artificial liver support system，ALSS)。血漿置換是人工肝技術(shù)中應用較為廣泛且療效確切的治療方式。血漿置換是指將患者血液引至體外，經(jīng)離心法或膜分離法分離血漿和細胞成分，棄去血漿，而將細胞成分以及所需補充的白蛋白、血漿及平衡液等回輸體內(nèi)，以清除體內(nèi)致病物質(zhì)，包括自身抗體、免疫復合物、膽固醇、膽紅素、藥物和毒物等[45]。對于有高炎癥反應的危重患者，血漿置換既能清除大量的炎性介質(zhì)，改善患者的高炎癥反應狀態(tài)，又能去除血漿中的膽紅素等毒性物質(zhì)，同時補充凝血因子以改善凝血狀態(tài)，是危重患者有效的輔助治療手段。已有研究證實，膿毒癥休克尤其是需要使用大劑量血管活性藥物維持血流動力學的患者早期進行血漿置換，可以減少血管活性藥物使用劑量，清除炎性因子，減輕毛細血管滲漏和血小板消耗[46-47]。

血漿可獲取時，建議進行血漿置換聯(lián)合血漿吸附或雙重血漿分子吸附、灌流及濾過，血漿置換量(L)=體重(kg)×(1/13)×(1-血細胞比容/100)。血漿緊缺時，建議血漿置換量>2000 ml；血漿不可獲取或<2000 ml時，建議進行血漿吸附或雙重血漿分子吸附、灌流和血液濾過聯(lián)合治療[48]。肝衰竭時的凝血功能評估和抗凝治療監(jiān)測推薦采用黏彈力檢測設(shè)備[49]。

6 預 防

推薦意見16重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者如有動靜脈置管時，應避免使用肝素沖管。

重癥COVID-19患者因治療需要會置入深靜脈導管，如血流動力學不穩(wěn)定時需要進行有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測。為了保持動靜脈管路通暢，現(xiàn)有操作常規(guī)推薦定時用無菌肝素液沖洗，對動脈導管沖洗更加頻繁，會導致額外的肝素進入患者體內(nèi)[50]。已有研究證實，經(jīng)常用肝素液沖管可能造成抗凝過度甚至發(fā)生出血[51]，也會影響針對肝素用量的監(jiān)測。為此，本共識建議盡量避免使用肝素封管液沖洗深靜脈導管。

推薦意見17重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者應在保障組織灌注的前提下控制晶體液和人工膠體的輸注劑量。

有研究用凝血與血小板分析儀檢測健康人群輸入1 L生理鹽水或琥珀酰明膠后的凝血狀態(tài)，結(jié)果顯示生理鹽水可導致CR平均升高6%，ACT平均縮短15%，整體表現(xiàn)為高凝傾向；琥珀酰明膠可導致CR平均下降12%，達峰時間平均延長96%，整體表現(xiàn)為低凝傾向[52]。隨著輸注液體量的增加，稀釋效應會造成凝血功能障礙進一步加重[53]。此外，血液等容性稀釋會導致血小板聚集功能顯著下降[54]。因此，重癥COVID-19合并凝血功能患者應嚴格控制過度輸注液體，特別是人工膠體[55]。

推薦意見18重癥COVID-19合并凝血功能障礙患者進行體外生命支持治療時，需積極控制對凝血功能的影響。

體外生命支持(extracorporeal life support，ECLS)治療是指體內(nèi)臟器功能障礙危及生命時，在體外使用設(shè)備部分或完全替代臟器功能以維持患者生命。廣義的ECLS包括支持心肺功能的ECMO、支持腎功能的CRRT和支持肝功能的ALSS等[56]。

在應用ECLS的過程中，由于血液與外源人工材料表面持續(xù)不斷地接觸，使得凝血系統(tǒng)被激活，正常的凝血與抗凝平衡被打破，從而轉(zhuǎn)向高凝狀態(tài)，造成血小板和凝血因子的額外損耗[57]。預防管路凝血的抗凝藥物也會影響患者的凝血狀態(tài)，增加出血導致血小板減少的風險或者誘發(fā)HIT[58]。Guru等[59]報道擬行CRRT治療的危重患者有65%存在血小板減少，在CRRT治療過程中又有20%發(fā)生血小板減少。使用肝素抗凝并行CRRT的患者比僅用肝素抗凝患者的血小板明顯下降，多數(shù)應用4T's評分提示達到HIT的診斷標準，但實際上抗體明顯陽性的比例不高[60]。Choi等[61]報道，接受ECMO治療的患者發(fā)生血小板減少的比例高達83%，VA-ECMO比VV-ECMO更容易引起血小板減少，其原因與膜氧合器引起vWF聚集形成血栓導致血小板消耗有關(guān)[62]。ECMO治療時HIT發(fā)生率可達20%。多數(shù)患者接受ECMO治療時的PF4抗體顯示陽性。當ECMO管路頻繁出現(xiàn)異常、血小板進行性下降、PF4特異性IgG抗體呈現(xiàn)高水平時，需考慮HIT的可能[63]。因此，進行ECLS時需要全面評估患者的凝血功能，選擇恰當?shù)目鼓桨?，盡量控制導致凝血功能障礙的影響因素，密切監(jiān)測凝血指標。具體目標如下：血小板計數(shù)維持>100×109/L；PT較正常值延長≤5 s；FIB維持>2 g/L；ATⅢ維持>80%[30]。若無法對ATⅢ進行監(jiān)測，且患者需要較大劑量普通肝素才能達到抗凝目標時，需考慮有無ATⅢ不足，可通過補充新鮮冰凍血漿來補充ATⅢ。如在ECLS治療過程中出現(xiàn)顯著的凝血功能障礙甚至活動性出血，必要時可停止抗凝治療[64]。

執(zhí)筆作者：宋景春，王崗，張偉，張洋，李維勤，周洲

顧問：叢玉隆(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心)，宋青(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心)，林洪遠(解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心)

編委會成員(按姓氏拼音排序)：崔巖(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，武漢火神山醫(yī)院)，崔云亮(解放軍聯(lián)勤保障部隊第940醫(yī)院，武漢火神山醫(yī)院)，福軍亮(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心，武漢火神山醫(yī)院)，侯云生(解放軍聯(lián)勤保障部隊第980醫(yī)院，武漢火神山醫(yī)院)，李雙磊(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心，武漢火神山醫(yī)院)，李維勤(解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，武漢火神山醫(yī)院)，劉宇鵬(解放軍聯(lián)勤保障部隊第967醫(yī)院，武漢火神山醫(yī)院)，宋景春(解放軍聯(lián)勤保障部隊第908醫(yī)院，武漢火神山醫(yī)院)，唐寧(華中科技大學附屬同濟醫(yī)院)，王崗(西安交通大學第二附屬醫(yī)院，華中科技大學附屬同濟醫(yī)院中法新城院區(qū))，張偉(解放軍聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院，武漢金銀潭醫(yī)院)，張洋(中國醫(yī)學科學院附屬阜外醫(yī)院)，張真路(武漢亞洲心臟病醫(yī)院)，趙漢衛(wèi)(解放軍聯(lián)勤保障部隊第902醫(yī)院，武漢火神山醫(yī)院)，周洲(中國醫(yī)學科學院附屬阜外醫(yī)院)，朱四海(解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，武漢火神山醫(yī)院)

轉(zhuǎn)載聲明：此共識的英文版本首次發(fā)表于Military Medical Research, 2020, 7: 19。此版本為中文翻譯版本。