陳瑾 林蘊 周一凝 林愛琳
乳房早發(fā)育是性早熟的一種類型,定義為女孩在8歲之前只出現(xiàn)乳房早發(fā)育,而不伴有其他第二性征,絕大部分為良性自限性疾病,有小部分會進展為中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)[1],鑒別單純性乳房早發(fā)育和CPP是很重要的,后者可能影響最終的成人身高和初潮年齡,也可能造成嚴(yán)重的心理影響[2-3]。乳房早發(fā)育發(fā)生的年齡與CPP之間的關(guān)系尚不清楚。較多研究認(rèn)為乳房發(fā)育較晚出現(xiàn),特別是2歲以上,與青春期提前有關(guān)[4-5]。近期也有研究發(fā)現(xiàn)2歲以下發(fā)病的女童中有相當(dāng)一部分(29.1%)出現(xiàn)青春期提前[6]。本研究旨在對乳房早發(fā)育的不同年齡段患兒進行臨床隨訪研究,了解其臨床轉(zhuǎn)歸,并對可能的CPP危險因素進行分析,現(xiàn)報道如下。
1.1 對象 選取2016年1月至2017年6月在本院兒科門診就診的8歲前出現(xiàn)乳房早發(fā)育的女童128例,年齡9~96個月,中位年齡50個月。根據(jù)發(fā)病年齡分成2組:A組56例(<24個月),B組72例(24~96個月)。所有患兒無其他性征發(fā)育,無青春期身高突增,無骨齡加速等表現(xiàn)。排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、外周性性早熟、其他內(nèi)分泌代謝疾病、長期用藥史的患兒。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),并獲得患兒家長的知情同意。
1.2 方法
1.2.1 隨訪內(nèi)容 記錄所有患兒初診年齡(患兒首次就診時的年齡)和發(fā)病年齡(患兒出現(xiàn)乳房發(fā)育的年齡),并在就診時及隨訪時均記錄實際年齡(chronological age,CA)、身高、身高標(biāo)準(zhǔn)差評分(height standard deviation score,H-SDS)、體重、體重標(biāo)準(zhǔn)差評分(weight standard deviation score,W-SDS)、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、乳房發(fā)育是單側(cè)還是雙側(cè)、按Tanner標(biāo)準(zhǔn)評價乳房發(fā)育分期。定期門診隨訪,每3個月隨訪1次,如遇乳房增大隨時就診,最少隨訪時間為12個月。
1.2.2 性激素測定 采用免疫化學(xué)發(fā)光法測定性激素水平:促卵泡激素(follicle stimulating hormone,F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、催乳素(prolactin,PRL)、雌二醇(estradiol,E2)、睪酮(estradiol,T)。乳房發(fā)育不消退或退而反復(fù)的患兒進行促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)激發(fā)試驗,戈那瑞林針(馬鞍山豐原制藥有限公司生產(chǎn),批號:國藥準(zhǔn)字H10960064)2.5μg/kg(最大劑量 100μg)靜脈注射,分別于注射后 0、30、60、90、120min 采血測定血清 LH 和FSH,以LH峰值>5U/L、LH/FSH峰值>0.6作為下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG 軸)活化的標(biāo)準(zhǔn)。
1.2.3 影像學(xué)檢查 拍攝患兒左手腕骨齡片,根據(jù)G-P(Greulich-Pyle)圖譜法評估骨齡(bone age,BA),在整個隨訪期間,評估BA/CA比率。對子宮及其附件進行B超檢查,記錄子宮長徑(uterine longitudinal diameter,ULD)、左卵巢容積(left ovarian volume,LOV)、右卵巢容積(right ovarian volume,ROV)。必要時進一步行頭顱MRI檢查。
1.2.4 CPP診斷 第二性征提前出現(xiàn),線性生長加速,骨齡超前,性腺增大,并有HPG軸功能啟動[7]。
1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件,正態(tài)分布的計量資料以±s表示,兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)表示,兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗;計數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用χ2檢驗;采用多因素logistic回歸進行危險因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組患兒初診時臨床資料的比較 見表1。
由表 1可見,兩組間病程、H-SDS、W-SDS、乳房發(fā)育分期Tanner2期/3期比例、BA/CA、FSH值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),而兩組出生體重、BMI、乳房發(fā)育單/雙側(cè)比例、LH、E2值的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。
2.2 兩組患兒隨訪結(jié)果比較 128例患兒失訪15例,隨訪成功113例,其中A組 44例,B組69例,隨訪率為88.28%。隨訪成功的患兒年齡10~96個月,中位年齡60個月,其中A組10~24個月,中位年齡20個月,B組40~96 個月,中位年齡 81 個月;隨訪時間 12~24(17.42±3.80)個月,其中A組12~24(17.31±3.63)個月,B 組 12~24(17.48±3.94)個月。經(jīng)家長同意,有29例患兒行頭顱MRI檢查,均未見異常,27例患兒行GnRH激發(fā)試驗。A組有4例患兒乳房發(fā)育持續(xù)不退,其中1例進展為CPP;B組中有4例患兒乳房發(fā)育退而反復(fù),其中2例進展為CPP,有17例乳房發(fā)育持續(xù)不退,其中11例進展為CPP,有4例患兒乳房從B2期進展為B3期,均進展為CPP。至隨訪結(jié)束,兩組患兒乳房發(fā)育消退84例(74.34%),持續(xù)不退或進展25例(22.12%),退而反復(fù)4例(3.54%),A組患兒乳房發(fā)育消退率明顯高于B組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 2。
表1 兩組患兒初診時臨床資料的比較
表2 兩組患兒乳房發(fā)育情況的隨訪結(jié)果[例(%)]
2.3 CPP與非CPP患兒臨床資料的比較 見表3。
由表3可見,CPP患兒發(fā)病年齡、初診時W-SDS、BMI、ULD值均高于非CPP患兒,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡、初診時ULD是乳房早發(fā)育女童進展為CPP的危險因素(P<0.05或 0.01),見表 4。
乳房早發(fā)育是青春期最常見的疾病,目前國內(nèi)針對乳房早發(fā)育的隨訪研究主要集中在0~2歲兒童,本研究擴大至0~8歲。本研究128例乳房早發(fā)育女童中有72例(56.25%)在2歲以后出現(xiàn)癥狀,與2歲前發(fā)病的患兒相比,2歲后發(fā)病的患兒癥狀持續(xù)時間較短。de Vries等[8]發(fā)現(xiàn)2歲以后出現(xiàn)癥狀的患兒較2歲以前出現(xiàn)癥狀的患兒更早接受醫(yī)療服務(wù),這與本研究結(jié)果一致。表明,在父母看來,2歲前乳房發(fā)育被認(rèn)為更具生理性,導(dǎo)致他們推遲就醫(yī)。本研究發(fā)現(xiàn)與2歲后發(fā)病的患兒相比,<2歲發(fā)病的患兒FSH基礎(chǔ)值更高,可能與這一時期的FSH生理性升高有關(guān)[9],出生后的新生兒血循環(huán)中有高濃度雌激素,隨著雌激素被清除,HPG軸激活,其分泌的激素可達到青春期水平,2歲后則以HPG軸抑制為主。本研究發(fā)現(xiàn),2歲后出現(xiàn)癥狀的女童H-SDS、W-SDS、BA/CA比值高于2歲前出現(xiàn)癥狀的女童,,Ci,cek等[10]研究發(fā)現(xiàn)除了上述指標(biāo),BMI-SDS也存在統(tǒng)計學(xué)差異。
乳房發(fā)育大部分是生理性的,呈自限病程,但依然不能忽視乳房發(fā)育作為性早熟的一個重要體征的意義。過去認(rèn)為嬰幼兒乳房早發(fā)育隨年齡增長會逐漸消退,或持續(xù)不退而不影響青春期發(fā)育,近期國內(nèi)對0~2歲兒童的研究發(fā)現(xiàn),乳房早發(fā)育的自然消退率從89.3%~96.77%不等[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)2歲內(nèi)發(fā)病的乳房消退率達90.91%,明顯高于 2歲后發(fā)病的乳房消退率,與de Vries等[8]的研究一致。本研究還發(fā)現(xiàn)113例患兒有18例(15.93%)進展為CPP,其中B組17例,明顯高于A組。Volta等[13]研究發(fā)現(xiàn)8歲前出現(xiàn)CPP的比例為18.4%,,Ci,cek等[10]研究發(fā)現(xiàn)性早熟的轉(zhuǎn)化率較高,達29.7%,可能與隨訪時間較長有關(guān)。
單純性乳房早發(fā)育無需特殊治療,而CPP可以使用GnRH類似物有效治療從而改善成人身高和推遲早初潮,盡早區(qū)分單純?nèi)榉吭绨l(fā)育和早期CPP,對治療和預(yù)后來說都是至關(guān)重要的[14],但因大部分CPP最初也表現(xiàn)為孤立的乳房早發(fā)育,故僅根據(jù)臨床癥狀很難區(qū)分它們,目前尚無臨床征象或?qū)嶒炇覚z查可以幫助預(yù)測哪些患兒有發(fā)生性早熟的風(fēng)險[15]。,Ci,cek等[10]發(fā)現(xiàn)進展為性早熟的患兒初診時的W-SDS、BMI明顯高于非性早熟組,與本研究一致,但他們尚未進一步行多因素logistic回歸分析。本研究進一步行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)W-SDS、BMI并非乳房早發(fā)育女童進展為CPP的獨立危險因素,而發(fā)病年齡是乳房早發(fā)育女童進展為CPP的危險因素,提示乳房發(fā)育的發(fā)病年齡越大,進展為CPP的可能性越大。Bizzarri等[16]指出年齡越大(主要是2歲以后)與性早熟的轉(zhuǎn)化呈正相關(guān),而de Vries等[8]研究發(fā)現(xiàn)年齡影響乳房早發(fā)育的臨床轉(zhuǎn)歸,但不是轉(zhuǎn)化為CPP的危險因素。除了發(fā)病年齡,本研究還發(fā)現(xiàn)初診時ULD也是性早熟轉(zhuǎn)化的危險因素。Yu等[17]對248例7~8歲乳房早發(fā)育的女童行B超檢查發(fā)現(xiàn)CPP組ULD、橫徑、體積、基底部及橫截面積明顯大于單純性乳房早發(fā)育組,而卵巢容積在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異,與本研究一致??紤]可能與雌激素暴露相關(guān),本研究結(jié)果顯示CPP患兒初診時血基礎(chǔ)E2第75%分位值雖然高于非CPP患兒,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與以下因素有關(guān):(1)E2本身的波動,(2)由于條件有限,本研究所能檢測到的最低E2水平為20pg/ml。
表3 CPP與非CPP患兒臨床資料的比較
表4 乳房早發(fā)育患兒進展為CPP的危險因素logistic回歸分析
盡管尚不清楚乳房早發(fā)育確切的病理生理機制,但許多文獻提示其在大多數(shù)情況下是良性的臨床過程,少部分可能轉(zhuǎn)化為CPP。本研究發(fā)現(xiàn)2歲以后發(fā)病者CPP轉(zhuǎn)化的風(fēng)險性較2歲前發(fā)病者要高,發(fā)病年齡和初診時的ULD是轉(zhuǎn)化為CPP的危險因素,對于有危險因素的患兒應(yīng)加強臨床隨訪,密切監(jiān)測病情進展,及時明確診斷并給予相應(yīng)治療。