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      GPC3、HSP70、SALL4 和 AFP聯(lián)合表達(dá)對胃肝樣腺癌診斷的意義

      2020-06-24 01:47:56于麗麗何向蕾吳建宇王偉張欣茹國慶
      浙江醫(yī)學(xué) 2020年8期
      關(guān)鍵詞:腺癌肝細(xì)胞免疫組化

      于麗麗 何向蕾 吳建宇 王偉 張欣 茹國慶

      胃肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the stom- ach,HAS)是指具有肝細(xì)胞分化特征的原發(fā)性胃癌。HAS最早在1985年由Ishikura等[1]提出,是胃癌中的一個少見亞型,具有血清甲胎蛋白(AFP)升高、容易發(fā)生肝及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后較差的特點。但HAS是一類臨床癥狀無特異性的胃癌,以胃鏡活檢出現(xiàn)肝樣分化區(qū)為診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然手術(shù)治療及術(shù)后化療是有效的治療方法,但由于臨床上對該病的認(rèn)識不足,往往因難以明確診斷而錯過最佳治療時機(jī)。血清AFP檢測可能有助于HAS的早期檢出,但不能作為診斷HAS的標(biāo)準(zhǔn)。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC3)是肝細(xì)胞癌(HCC)的特異性標(biāo)志物;熱休克蛋白70(HSP70)在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用,其在HCC中具有異常表達(dá),可以作為HCC診斷的標(biāo)志物。人類婆羅雙樹樣基因-4(SALL4)是一種含鋅指結(jié)構(gòu)的干細(xì)胞因子,其在肝癌組織中表達(dá)上調(diào),是肝癌干細(xì)胞的分子標(biāo)志物。目前GPC3、HSP70、SALL4、AFP 聯(lián)合檢測在 HAS 診斷中的應(yīng)用尚鮮見報道,因此本文探討上述4種蛋白的聯(lián)合表達(dá)對HAS診斷的意義。

      1 資料和方法

      1.1 一般資料 選取2009年1月至2018年4月本院經(jīng)手術(shù)及病理診斷確診的HAS患者10例(同期本院胃癌手術(shù)2 493例,HAS僅占0.4%)?;仡櫺苑治?0例患者的臨床資料,參照WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類及分級標(biāo)準(zhǔn)復(fù)習(xí)HE染色切片的腫瘤病理學(xué)特點,并對患者進(jìn)行隨訪。

      1.2 免疫組織化學(xué)檢測 采用En Vision二步法染色。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作,以磷酸緩沖鹽溶液(PBS)代替一抗作為陰性對照,用明確陽性組織作為陽性對照。所用一抗 GPC3、HSP70、SALL4、AFP、精氨酸酶-1(Arginase-1)、hepatocyte paraffin1(Hep Par1)、谷氨酰胺合成酶(GS)均購自北京中杉生物技術(shù)有限公司;二抗及二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色劑均購自丹麥DAKO公司。

      1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 組織學(xué)具有細(xì)胞大、胞質(zhì)嗜酸、似肝細(xì)胞樣的形態(tài)特征或者原始腸樣或卵黃囊樣結(jié)構(gòu);GPC3、HSP70、SALL4、AFP免疫組化檢測至少有其中2種抗體陽性表達(dá)。

      2 結(jié)果

      2.1 臨床病理特征 10例患者中男9例,女1例,年齡58~75(66.0±51.7)歲。臨床癥狀有腹脹、腹痛、貧血等,均無病毒性肝炎病史及腫瘤家族史;術(shù)前AFP升高(29.1~3 260.0μg/L)7例。所有患者均行胃癌根治術(shù),其中術(shù)前發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移1例,同時行肝腫塊切除,術(shù)后病理檢查腫瘤組織的特征見表1。病理TNM分期[2017,第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)]:Ⅰ期2例、Ⅱ期3例、Ⅲ期4例、Ⅳ期1例。

      2.2 病理形態(tài)學(xué)特征 6例患者的腫瘤組織形態(tài)由肝樣分化區(qū)和常見的腺癌區(qū)兩部分組成;4例患者均由肝樣分化區(qū)組成。肝樣分化區(qū)與肝癌的典型組織學(xué)特征相似,癌細(xì)胞排列呈腺樣、實性片巢狀、梁狀結(jié)構(gòu),腫瘤富于血竇。癌細(xì)胞呈卵圓形或多角形,胞質(zhì)豐富,呈嗜酸性,細(xì)胞核不規(guī)則,部分有多形性,核仁較明顯(圖1~3,插頁)。見廣泛脈管內(nèi)癌栓(圖4,插頁)9例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例,肝轉(zhuǎn)移1例。

      2.3 免疫組化檢測結(jié)果 10例患者中7例GPC3呈胞質(zhì)陽性表達(dá)(圖5,插頁),8例SALL4呈胞核陽性表達(dá)(圖6,插頁),9例HSP70呈胞質(zhì)胞核陽性表達(dá)(圖7,插頁),6例AFP呈胞質(zhì)陽性表達(dá)(圖8,插頁),與血清AFP升高基本一致(7/10);6例GS呈彌漫胞質(zhì)陽性表達(dá),3例Hep Par1呈胞質(zhì)顆粒狀陽性表達(dá)。Argniase-1全部陰性表達(dá)。通過上述指標(biāo)組合分析發(fā)現(xiàn)GPC3、SALL4、HSP70和AFP的聯(lián)合表達(dá)最有意義。2個指標(biāo)共同表達(dá)的有4例,3個指標(biāo)共同表達(dá)的有5例,4個指標(biāo)共同表達(dá)的有1例。而其余指標(biāo)的組合表達(dá)未提示具有相互補(bǔ)充的效應(yīng)(表2)。筆者也發(fā)現(xiàn)SALL4的表達(dá)病例中有6例組織學(xué)形態(tài)以腺管乳頭狀結(jié)構(gòu)為主;AFP的表達(dá)病例中以肝樣細(xì)胞形態(tài)為主。

      表1 10例HAS的臨床病理特征

      表2 10例胃肝樣腺癌免疫組化表達(dá)情況

      2.4 隨訪 10例患者隨訪6~60個月,4例術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,8例死亡,2例健在。死亡患者平均生存期13個月。

      3 討論

      肝樣腺癌是一種特殊類型的腺癌,發(fā)生于肝外組織,由多角形、嗜酸性、肝細(xì)胞樣的大腫瘤細(xì)胞構(gòu)成。文獻(xiàn)報道全身很多器官如膽囊、胃腸道等[2]都可發(fā)生肝樣腺癌,其中胃最常見[3]。胃和肝屬于胚胎發(fā)育過程中的原始前腸衍生物,由于原始潛能干細(xì)胞的分化異常,導(dǎo)致胃癌出現(xiàn)了肝癌細(xì)胞特征的分化[2]。

      Inagawa等[4]研究了85例HAS患者,結(jié)果顯示HAS好發(fā)于中老年男性患者,男女比例約為2∶1,腫瘤多位于胃竇部(60.2%),腫瘤平均直徑約6.5cm,患者術(shù)前血清AFP檢測值 1.0~700 000.0μg/L,55例患者血清 AFP升高。本組患者術(shù)前血清AFP檢測升高7例,與文獻(xiàn)報道基本一致。與普通的胃腺癌相比,HAS侵襲性更強(qiáng),預(yù)后更差[5]。本組7例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,5例肝轉(zhuǎn)移(1例手術(shù)前,4例手術(shù)后復(fù)查發(fā)現(xiàn)),與文獻(xiàn)報道一致。Lin等[6]報道HAS患者中位生存時間7.2個月,5年總體生存率為20%,與普通型胃腺癌患者5年生存率存在明顯差異(20%比44%)。本組HAS患者的術(shù)后隨訪生存中位數(shù)13個月,總體生存率較普通型胃癌低,與文獻(xiàn)報道類似。

      免疫組化檢測對HAS的診斷具有明確的指導(dǎo)作用,但尚未有非常明確的標(biāo)志物。Su等[5]通過對53篇文獻(xiàn)薈萃分析發(fā)現(xiàn):不同部位的肝樣腺癌中具有陽性表達(dá)的標(biāo)志物可以歸納有GPC3、AFP、Hepatocyte、癌胚抗原(CEA)、各類細(xì)胞角蛋白(CK)、α1抗胰蛋白酶(α1-AT)、抗原細(xì)胞簇10(CD10)等。但各個蛋白表達(dá)的靈敏度及特異度均闡述不一,尚無明確定論。目前普遍認(rèn)為,GPC3和AFP在鑒定肝細(xì)胞分化的標(biāo)志物方面更具特異性。GPC3是磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族(GPC)主要成員之一,GPC蛋白通過糖基-磷脂酰肌醇復(fù)合體共同調(diào)節(jié)部分生長因子(如Wnts)的信號活動,從而對細(xì)胞的生長和分化產(chǎn)生重要的作用。文獻(xiàn)報道GPC3在HCC中具有較高的靈敏度和特異度[7],目前也已經(jīng)作為HCC常規(guī)診斷中的標(biāo)志物。HSP70作為HSP家族中的主要成員在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著極其重要作用[8]。有研究認(rèn)為,HSP70可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞分子信號傳導(dǎo)以及作為其他癌基因的分子伴侶促進(jìn)癌癥進(jìn)展[9]。研究表明HSP70作為HCC的病理診斷標(biāo)志物,在HCC中的表達(dá)會隨著腫瘤的分化和病程的進(jìn)展,從細(xì)胞膜表面高表達(dá)的同時逐漸在細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核中出現(xiàn)表達(dá)[10],但尚未有其在HAS中表達(dá)情況的報道。SALL4是一種具有含鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子,特異性表達(dá)于原始生殖細(xì)胞腫瘤如卵黃囊瘤[11]。SALL4可以促進(jìn)造血干細(xì)胞分化成熟,并隨著造血干細(xì)胞的分化逐漸消失。SALL4的異常表達(dá)上調(diào),使造血干細(xì)胞重新獲得自我更新能力,持續(xù)的改變引發(fā)多能性及惡性轉(zhuǎn)化的傾向,導(dǎo)致白血病的發(fā)生、發(fā)展[12]。Gonzalez-Roibon等[13]研究發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤分化的降低SALL4在肝細(xì)胞癌組織中表達(dá)上調(diào)。本研究團(tuán)隊通過GPC3、HSP70、SALL4、AFP、Argniase-1、Hep Par1、GS 等與肝細(xì)胞癌相關(guān)的抗體實驗以期對HAS的診斷能有提示和幫助,通過對實驗結(jié)果數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)GPC3、HSP70、SALL4和AFP在實驗組病例中至少會有2個抗體的陽性表達(dá),所以GPC3、HSP70、SALL4和AFP聯(lián)合表達(dá)對HAS的診斷和鑒別診斷很有意義,且尚未見上述組合對肝樣腺癌的研究報道。

      綜上所述。HAS是一種少見的組織學(xué)亞型,具有高侵襲性,易血管侵犯、淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移以及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后差。本研究通過上述系列肝細(xì)胞相關(guān)抗原的免疫組化實驗,發(fā)現(xiàn)GPC3、HSP70、SALL4和AFP 4個抗體的免疫組化聯(lián)合檢測,結(jié)合病理形態(tài)學(xué)特征,對HAS的診斷和鑒別診斷具有重要的意義。

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