近20年國內(nèi)外急性胰腺炎酒精病因構(gòu)成比變化特征的Meta分析

劉敏 劉立新

1山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科，太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科 科研實(shí)驗(yàn)中心，太原 030001

【提要】 檢索并篩選出1999年至2018年間國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)AP病因分析的54篇文獻(xiàn)、42 777例患者，分析AP酒精病因構(gòu)成比變化特征。結(jié)果顯示，近20年我國AP酒精病因構(gòu)成比為10.9%(95% CI8.9%～12.8%)，顯著低于國外的30.2%(95%CI27.2%～33.4%)；我國AP酒精病因構(gòu)成比從前10年的9.4%(95%CI7.2%～11.7%)顯著上升到后10年的12.8%(95%CI9.3%～16.3%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)。

AP是臨床上常見的急腹癥，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)有所不同，但總體呈上升趨勢(shì)[1-2]。其中SAP常合并多臟器功能衰竭，病情進(jìn)展快，病死率可達(dá)30%～50%[3]。AP的常見病因國內(nèi)外有所不同，膽源性和過量飲酒占西方國家AP病因的70%～80%[4]。而我國，膽源性是AP最常見的原因。近年來隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人們生活水平的提高及生活方式的改變，酒精已逐漸成為我國AP另一重要病因。目前已有許多AP病因分析的相關(guān)研究，但國內(nèi)大多是小樣本數(shù)據(jù)的地方性調(diào)查，不能代表我國大部分地區(qū)的病因特點(diǎn)；國外研究的樣本量參差不齊，且國內(nèi)外在經(jīng)濟(jì)狀況、文化程度、生活方式及飲酒模式等多方面存在差異。本研究收集近20年國內(nèi)外AP病因分析的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析方法探討近20年國內(nèi)外AP酒精病因構(gòu)成比的差異，并總結(jié)我國前后10年的變化趨勢(shì)，為AP的預(yù)防提供依據(jù)。

一、資料與方法

1．檢索策略：以“急性胰腺炎”、“病因”、“酒精”、“飲酒”、“acute pancreatitis”、“etiology”、“alcohol”、“drinking”等為中英文檢索詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、萬方及維普數(shù)據(jù)庫1999年至2018年間公開發(fā)表的有關(guān)AP病因分析的中英文文獻(xiàn)。

2．納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)包括(1)研究對(duì)象為確診AP的患者；(2)1999年至2018年間公開發(fā)表的論文全文；(3)文獻(xiàn)能提供或可計(jì)算出AP酒精病因構(gòu)成比數(shù)據(jù)；(4)中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括(1)無法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整的研究；(2)僅針對(duì)老年人、小兒等單一群體進(jìn)行AP病因分析的研究；(3)資料雷同的研究；(4)綜述、講座、會(huì)議記錄等。

3．文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提?。河?名研究人員獨(dú)立閱讀、摘要和全文進(jìn)行初篩，嚴(yán)格按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行二次篩選，如出現(xiàn)異議時(shí)相互討論達(dá)成一致，或通過第3人協(xié)商解決。記錄排除的研究及其原因。整理文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，最后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究時(shí)間、研究地區(qū)、AP病例數(shù)及酒精性AP病例數(shù)。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用Stata12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用I2和Q檢驗(yàn)評(píng)估各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性，若P>0.05或I2≤50%表明文獻(xiàn)間為同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.05或I2>50%表明文獻(xiàn)間為異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用Egger檢驗(yàn)進(jìn)行分析，若P>0.05可認(rèn)為無明顯發(fā)表偏倚。所得構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1．納入文獻(xiàn)特征：共檢索到1 937篇相關(guān)中英文文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選最終納入54篇文獻(xiàn)共42 777例AP患者[5-58]。國內(nèi)文獻(xiàn)26篇共16 786例，涉及國內(nèi)大多數(shù)省市，其中1999年至2008年16篇，2009年至2018年11篇。國外文獻(xiàn)28篇共25 991例，研究地區(qū)包括歐洲、北美洲、亞洲等多個(gè)國家和地區(qū)，以歐洲為主。

2．Meta分析結(jié)果：近20年我國26篇文獻(xiàn)16 786例AP患者中酒精病因1 708例，構(gòu)成比為10.9%(95%CI8.9%～12.8%，圖1)，國外28篇文獻(xiàn)25 991例AP患者中酒精病因6 811例，病因構(gòu)成比為30.2%(95%CI27.0%～33.4%，圖2)。我國 AP酒精病因構(gòu)成比低于國外，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2191.42，P<0.001)。

1999年至2008年我國8 055例AP患者中酒精病因685例，構(gòu)成比為9.4%(95%CI7.2%～11.7%，圖3)，2009年至2018年我國8 731例AP患者中酒精病因1 023例，構(gòu)成比為12.8%(95%CI9.3%～16.3%，圖4)。與前10年相比，近10年我國AP酒精病因構(gòu)成比呈上升趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=48.015，P<0.001)。

將國外分為歐洲、北美洲、亞洲3個(gè)區(qū)域，歐洲18篇文獻(xiàn)18 478例AP患者中酒精性病因4 376例，構(gòu)成比為30.1%(95%CI26.4%～33.8%)；北美洲2篇文獻(xiàn)407例AP中酒精性病因80例，構(gòu)成比為19.6%(95%CI15.7%～23.4%)；亞洲8篇文獻(xiàn)7 106例AP中酒精性病因2 355例，構(gòu)成比為32.7%(95%CI27.6%～37.7%)，3個(gè)區(qū)域的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39.882，P<0.001)，其中北美洲低于歐洲(χ2=20.776，P<0.001)和亞洲(χ2=30.123，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 1999年至2018年我國AP酒精病因構(gòu)成比的Meta分析森林圖

圖2 1999年至2018年國外AP酒精病因構(gòu)成比的Meta分析森林圖

圖3 1999年至2008年我國AP酒精病因構(gòu)成比的Meta分析森林圖

圖4 2009年至2018年我國AP酒精病因構(gòu)成比的Meta分析森林圖

國內(nèi)26篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)的I2=95.5%，P<0.001，國外28篇文獻(xiàn)的I2=96.4%，P<0.001，表明文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)模型對(duì)發(fā)表偏倚行Egger檢驗(yàn)，國內(nèi)外文獻(xiàn)的P值分別為0.087、0.459，表明文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。

我國1999年至2008年發(fā)表文獻(xiàn)與2009年至2018年發(fā)表文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)的I2值分別為93.0%、96.7%，均存在異質(zhì)性，Egger檢驗(yàn)的P值分別為0.366、0.310，均無明顯發(fā)表偏倚。

將文獻(xiàn)逐一排除后觀察敏感性分析圖，剔除后的合并構(gòu)成比與原結(jié)果無太大差異，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定性良好。

討論AP病因多而復(fù)雜，常見病因包括膽結(jié)石、酒精、高脂血癥等。世界范圍內(nèi)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，不同地區(qū)酒精性AP構(gòu)成比存在相當(dāng)大的不一致性。在芬蘭、匈牙利，酒精性AP所占比例高達(dá)60%，居AP各種病因的首位[58]，而在希臘和意大利，AP酒精病因僅占10%左右[59]。

本Meta分析結(jié)果顯示，近20年我國AP酒精病因構(gòu)成比為10.9%，低于國外的30.2%，這可能與種族、遺傳、個(gè)體因素、經(jīng)濟(jì)狀況、生活方式、飲酒年限、飲酒種類、飲酒量等因素有關(guān)。調(diào)查顯示2016年全球飲酒人群比例高達(dá)32.5%[60]。2017年全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明歐洲為人均酒精消費(fèi)最高的地區(qū)，約為11.5 L，東亞地區(qū)人均酒精消費(fèi)量明顯低于歐洲[61]。本分析結(jié)果還顯示2009年至2018年我國AP酒精病因構(gòu)成比高于1999年至2008年，這可能與近年來我國經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展及國民平均收入水平提高，酒精消耗量增加有關(guān)。有數(shù)據(jù)顯示，自2004年開始我國酒類產(chǎn)量及人均飲酒量逐年上升，2009年之后這種上升趨勢(shì)較前更加明顯[62]。AP的發(fā)生與酒精攝入量有明顯相關(guān)性，當(dāng)每周攝入量大于420 g，AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將大大增加[63]。

自1878年Friedreich等[64]首次發(fā)現(xiàn)酒精濫用與胰腺損傷之間的關(guān)聯(lián)以來，越來越多的證據(jù)證實(shí)這一結(jié)論[65-66]。酒精性AP的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，可能是乙醇對(duì)小胰管和腺泡細(xì)胞本身的影響所致。乙醇通過氧化和非氧化途徑進(jìn)行代謝，以后者為主。在氧化代謝中，乙醇脫氫酶和細(xì)胞色素P450 2E1催化氧化乙醇代謝產(chǎn)生乙醛和活性氧的。乙醛和活性氧激活胰腺星狀細(xì)胞，增加促炎細(xì)胞因子表達(dá)[67]，過早激活酶原顆粒和溶酶體、引起胰腺組織自身消化，從而導(dǎo)致胰腺損傷[68]。非氧化代謝在多種酶的作用下進(jìn)行，其中最重要的是脂肪酸乙酯合成酶。胰腺具有較高的脂肪酸酯合酶活性，合成的脂肪酸乙酯通過直接與細(xì)胞膜相互作用，刺激膽固醇酯合成和游離脂肪酸釋放，從而導(dǎo)致線粒體損傷，發(fā)揮其毒性作用[68]。同時(shí)還能誘導(dǎo)NF-κB和AP-1轉(zhuǎn)錄因子的激活，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[3,65]。此外還可以引起細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)增加，抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，最終導(dǎo)致進(jìn)一步的細(xì)胞損傷[65]。乙醇及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的毒性作用增加了胰腺對(duì)損傷的敏感性，可與細(xì)菌、病毒、吸煙、免疫功能失調(diào)等其他因素共同導(dǎo)致AP的發(fā)生[67-69]。

2009年之前柳葉刀在有關(guān)酒精和疾病關(guān)系的一系列文章中均對(duì)AP缺乏一定的關(guān)注，Rehm等[70]也并未將酒精性AP納入分析。近年來，酒精性AP的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[71]。最近國外一項(xiàng)關(guān)于AP的大樣本臨床研究結(jié)果顯示[72]，酒精性AP患者數(shù)量達(dá)總樣本量的71.4%，且復(fù)發(fā)率和病死率較高。

本研究納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，可能原因包括：(1)研究地區(qū)較為分散；(2)納入文獻(xiàn)研究時(shí)間跨度大，研究間樣本量差別大；(3)不同文獻(xiàn)納入的AP病例的病情嚴(yán)重程度未知；(4)可能存在語種的偏倚，影響異質(zhì)性。此外，由于納入文獻(xiàn)不能提取年齡、性別、飲酒量等信息，未能進(jìn)行上述方面的具體分析，因此對(duì)于AP酒精病因構(gòu)成比的分析還需要進(jìn)一步地深入。

綜上所述，由于經(jīng)濟(jì)、生活、教育、遺傳、環(huán)境等各方面的差異，近20年來我國AP酒精病因構(gòu)成比明顯低于國外部分國家和地區(qū)；且近10年我國AP酒精病因構(gòu)成比較前10年呈上升趨勢(shì)。酒精對(duì)人體的影響是多臟器多系統(tǒng)化的，其中胰腺是受酒精影響最嚴(yán)重的器官之一[69]。目前對(duì)于飲酒量尚無最低安全標(biāo)準(zhǔn)[60]。因此，為了減少酒精性AP的發(fā)生，預(yù)防的關(guān)鍵是加強(qiáng)健康教育，減少或避免酒精的攝入。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突