醋酸甲羥孕酮治療子宮內(nèi)膜不典型增生的劑量選擇

邱黎倪

子宮內(nèi)膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）是雌激素長期作用于子宮內(nèi)膜，而無孕激素拮抗所致。近幾年有年輕化趨勢，部分患者伴有排卵性障礙不孕癥、多囊卵巢綜合征等[1]。40 歲以下患者大部分具有生育要求。對于有生育要求的年輕患者，口服高效孕激素作為子宮內(nèi)膜不典型增生保留生育能力治療的有效方法[2-3]。子宮內(nèi)膜不典型增生保守治療大于6個月仍未緩解，繼續(xù)口服孕激素治療3 個月再復(fù)查或行全子宮切除術(shù)；若治療9 個月仍未緩解，建議行全子宮切除術(shù)[4]。子宮內(nèi)膜不典型增生保守治療早期階段的完全緩解率影響治療方案的選擇。醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）作為常用藥物，常用的劑量為250 mg/d、500 mg/d。MPA 在劑量的選擇上具有一定的爭議，而且在AEH 保守治療早期階段研究較少。本研究回顧性分析2012 年1 月1 日—2018 年12 月31 日期間因子宮內(nèi)膜不典型增生于福建省婦幼保健院行53 例患者的臨床病理資料，以探討不同劑量醋酸甲羥孕酮治療子宮內(nèi)膜不典型增生的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月1 日—2018 年12 月31 日期間53 例復(fù)雜型子宮內(nèi)膜不典型增生患者，要求保留生育能力，進(jìn)而在福建省婦幼保健院行醋酸甲羥孕酮保留能力治療。所有患者的病理檢查結(jié)果均由我院2 位病理科醫(yī)生復(fù)核。治療前經(jīng)陰道超聲及盆腔核磁共振共同評估無子宮肌層浸潤，CA125 正常范圍?；颊咴诮邮苤委熐熬炇鹆酥橥鈺；颊吣挲g20～37歲，平均（31.34±3.65）歲；BMI 17.48 ～35.08 kg/m2，平均（25.42±4.89）kg/m2；體質(zhì)量43 ～99 kg，平均（63.75±13.40）kg；月經(jīng)周期延長21 例，合并糖尿病5 例，合并高血壓12 例，合并不孕癥36 例，合并多囊卵巢綜合征患者14 例，異常子宮出血40 例。將入組病例隨機(jī)分為兩組，兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，參與患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

該研究納入的患者接受了口服醋酸甲羥孕酮治療，至少治療6 個月。A 組（n ＝37 例）患者口服醋酸甲羥孕酮片（生產(chǎn)廠家：北京斯利安藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11021562；規(guī)格：0.25 g×30 片）每次250 mg，每天1 次。B 組（n ＝16 例）患者口服醋酸甲羥孕酮片每次500 mg，每天1 次。每3 個月進(jìn)行一次療效評估。保守治療6 個月后，根據(jù)治療反應(yīng)及生育要求，部分緩解或無緩解患者選擇全子宮切除，或同時給予促性激素腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）。一旦患者完全緩解，繼續(xù)給予3 ～6 個月的鞏固治療。沒有妊娠計(jì)劃的患者在完全緩解后給予周期性生理量孕激素、口服避孕藥或放置LNG-IUS 作為維持治療。在對患者進(jìn)行治療期間，應(yīng)注意監(jiān)測其肝功能?；颊呷舫霈F(xiàn)肝功能異常的現(xiàn)象，應(yīng)及時使用保肝藥對其進(jìn)行治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

分別觀察兩組患者治療3 個月及6 個月后的療效、完全緩解時間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效評估方式為宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)或診刮術(shù)獲得子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行組織學(xué)檢查，每3 個月一次。完全緩解（complete remission，CR）：無增生組織殘留，腺體萎縮，間質(zhì)呈蛻膜樣反應(yīng)；部分緩解（partial remission，PR）：殘留增生內(nèi)膜，無不典型細(xì)胞殘留；疾病穩(wěn)定（stabilization disease，SD）：治療后組織病理學(xué)無明顯變化；疾病進(jìn)展（phyma pro-gression，PD）：患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌病灶，影像學(xué)提示子宮肌層浸潤或子宮外轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 比較兩組患者的年齡、BMI、體質(zhì)量

兩組資料的年齡、BMI、體質(zhì)量等一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 醋酸甲羥孕酮治療3 個月的療效分析

經(jīng)3 個月醋酸甲羥孕酮保守治療后，A 組中CR 率為32.43%（12/37）；PR 率為45.95%（17/37）；SD 率為18.91%（7/37）；1 例患者疾病進(jìn)展出現(xiàn)局灶癌變，PD 率為2.70%（1/37），予繼續(xù)原方案保守治療。B 組中CR 率為68.75%（11/16），PR 率為18.75%（3/16）；SD 率為12.50%（2/16），0 例患者疾病進(jìn)展。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組完全緩解率對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.019）。見表2。

2.3 甲羥孕酮治療6 個月的療效分析

經(jīng)6個月甲羥孕酮保守治療后，A組中CR率為70.27%（26/37）；PR 率為24.32%（9/37）；SD 率為5.40%（2/37）；0 例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。B 組中CR 率為81.25%（13/16），PR 率為12.5（2/16），SD 率為6.25%（1/16），0 例患者疾病進(jìn)展。雖然A 組CR 率低于B 組CR 率，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組CR 率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 比較兩組患者完全緩解時間

患者經(jīng)保守治療后獲得完全緩解時間3 ～12 月，A 組平均（6.95±3.12）個月，B 組平均（5.00±3.35）個月，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組完全緩解時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t ＝74.890，P ＞0.05）。

2.5 藥物不良反應(yīng)

兩組藥物不良反應(yīng)均為輕微不良反應(yīng)，包括體質(zhì)量增加、點(diǎn)滴異常出血、肝功能損害等，未見下肢深靜脈血栓、嚴(yán)重肝功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組并發(fā)癥的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。

3 討論

根據(jù)2014 年中國腫瘤登記年報(bào)，子宮內(nèi)膜癌為子宮體惡性腫瘤的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第2 位，為9.61/10 萬，僅次于子宮頸癌的15.30/10 萬[5]。子宮內(nèi)膜不典型增生作為子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，年輕子宮內(nèi)膜不典型增生病例逐漸增多，如果不積極治療，部分患者最終進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌，影響患者預(yù)后，危及患者生命。

一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜不典型增生保留生育能力治療過程中，口服高效孕激素、口服孕激素高效孕激素聯(lián)合LNGIUD、單用LNG-IUD 均可達(dá)到良好的CR 率。但是，單獨(dú)使用LNG-IUD 的患者妊娠結(jié)局可能較差[6]?？诜咝г屑に刂委熡欣谔岣吣贻p有生育要求的子宮內(nèi)膜不典型增生患者妊娠率。本研究所應(yīng)用的醋酸甲羥孕酮片為臨床常用的口服高效孕激素藥物。Yamagami W.等[7]研究發(fā)現(xiàn)醋酸甲羥孕酮400 ～600 mg/d 治療子宮內(nèi)膜不典型增生的初始和重復(fù)治療組的完全緩解率為98.5%和96.4%?？梢姡琈PA 對于AEH 初始和重復(fù)治療同樣有效。但臨床對藥物使用劑量并未見統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究顯示，保守治療3 個月后，MPA 500 mg/d 組的完全緩解率顯著高于MPA 250 mg/d 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；保守治療6 個月后，MPA 500 mg/d 組的完全緩解率為略高于MPA 250 mg/d 組，組間相比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MPA 500 mg/d 治療子宮內(nèi)膜不典型增生在初期階段完全緩解率較高,且不增加藥物不良反應(yīng)。對于病態(tài)肥胖以及胰島素抵抗患者，存在口服孕激素效果較差、完全緩解時間長[8-9]。但有研究表明超大劑量的MPA 并不能改善療效，可能增加嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)患者情況及合并癥，病態(tài)肥胖患者可酌情聯(lián)合使用LNGIUD[10]，多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗患者患者可聯(lián)合使用二甲雙胍[11-12]。

表1 兩組患者的一般情況（）

表1 兩組患者的一般情況（）

分組 年齡（歲） BMI（kg/m2） 體質(zhì)量（kg）A 組（n=37） 31.35±4.06 25.54±4.59 63.42±12.63 B 組（n=16） 31.33±2.50 25.09±5.88 64.60±16.00 t 值 0.200 0.301 0.288 P 值 0.842 0.765 0.775

表2 AEH 患者甲羥孕酮治療3 個月的療效分析

表3 AEH 患者甲羥孕酮治療6 個月的療效分析

表4 藥物不良反應(yīng) [例（%）]

綜上所述,口服醋酸甲羥孕酮是一種子宮內(nèi)膜不典型增生保留生育功能的有效方法。在治療子宮內(nèi)膜不典型增生的初期階段，高劑量甲羥孕酮完全緩解率高。MPA 500 mg/d 可作為初治劑量。因本研究樣本數(shù)少,所得結(jié)論還需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。