A 型肉毒毒素對(duì)卒中后抑郁的療效觀察

詹增土 江一靜 游詠梅 王君 夏敏

作者單位：1 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，福建 福州350003；2 福建省康復(fù)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350003

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常見的并發(fā)癥之一，5 年內(nèi)的綜合發(fā)生率為31%[1]。表現(xiàn)為一系列的抑郁癥狀和相應(yīng)的軀體化癥狀綜合征，延緩患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，降低日常生活能力，甚至增加病死率[1-2]。目前臨床上對(duì)卒中后抑郁的治療主要依靠5-羥色胺再吸收抑制劑、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁藥物，這類藥物多具有起效較慢、副作用較多、依從性低等特點(diǎn)[3]。已有多項(xiàng)的隨機(jī)對(duì)照研究證明A 型肉毒毒素對(duì)治療抑郁癥有效[4]，并且因其治療方面有安全性高、依從性好、性價(jià)比高等特點(diǎn)[5]，而受到廣泛關(guān)注。目前國(guó)內(nèi)外未見關(guān)于A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁的報(bào)道，我們的研究觀察A 型肉毒素治療卒中后抑郁的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年11 月—2019 年6 月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科住院治療，診斷為腦卒中并伴有抑郁的患者80 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40 例，分別簽訂知情同意協(xié)議書，研究方案由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過（審批號(hào)2018Y1019）。腦卒中診斷依《中國(guó)腦血管病防治指南》中腦卒中的診斷[6]，并經(jīng)頭部CT 或MRI檢查證實(shí)；卒中后抑郁診斷依據(jù)《中國(guó)精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第三版）[7]。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡30 ～85 歲，性別不限；（2）卒中后兩周到半年內(nèi)；（3）HAMD 評(píng)分≥17 分；（4）既往無抑郁病史；（5）意識(shí)清楚，檢查合作，無嚴(yán)重認(rèn)知障礙；（6）未接受過抗抑郁藥物治療；（7）無嚴(yán)重的心、肝、腎、血液系統(tǒng)等疾病或全身衰竭者；（8）無藥物過敏史。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有自殺念頭或者行為者；（2）有藥物濫用史；（3）既往接受過A 型肉毒毒素治療者；

1.1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）腦卒中再發(fā)；（2）出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥：重癥肺部感染、腘靜脈以上深靜脈血栓形成；（3）無法準(zhǔn)時(shí)配合評(píng)定；

1.2 干預(yù)方法

兩組均給予常規(guī)治療腦血管病二級(jí)預(yù)防藥物及相應(yīng)的康復(fù)治療。在此基礎(chǔ)上觀察組予A 型肉毒毒素（衡力，100 單位/瓶，蘭州生物制品，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970037）29 單位注射皺眉肌和降眉間肌1 次；對(duì)照組予生理鹽水注射皺眉肌和降眉間肌1 次。具體操作：患者左右側(cè)皺眉肌內(nèi)外側(cè)各取1 個(gè)點(diǎn)、降眉間肌取1 個(gè)點(diǎn)，總共5 個(gè)點(diǎn)，用生理鹽水配置A 型肉毒毒素濃度為50 單位/mL，無菌30 G 針頭注射，內(nèi)、外側(cè)皺眉肌分別注射6 單位、5 單位，降眉間肌注射7 單位，總共29 單位；對(duì)照組取等劑量生理鹽水取相同注射部位注射。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前，治療后1 周、3 周、6 周、12 周評(píng)定。

（1）17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)估抑郁程度。量表評(píng)分＜7 分，正常；7 分＜量表評(píng)分＜17 分，可能抑郁（輕度抑郁）；17 分≤量表評(píng)分≤24 分，中度抑郁；量表評(píng)分＞24 分，重度抑郁。

（2）療效判斷。根據(jù)HAMD 評(píng)分減分率評(píng)定療效[8]。減分率＝ [（治療前總分-治療后總分）/治療前總分]×100%。痊愈：75%≤HAMD量表減分率；顯效：50%≤HAMD量表減分率＜75%；愈顯率＝（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布和方差齊者，采用（）表示，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)組內(nèi)、組間比較采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析；不滿足正態(tài)分布和方差齊者，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選患者共80 例，3 例患者因治療過程出現(xiàn)腦卒中再發(fā)而脫落，14 例因出院、出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染等并發(fā)癥未能及時(shí)得到評(píng)估而脫落，觀察組33 例、對(duì)照組30 例最終完成觀察。兩組人口學(xué)資料和臨床特征基線差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

2.1 HAMD 評(píng)分比較

在治療后1 周、3 周、6 周和12 周，觀察組和對(duì)照組HAMD評(píng)分持續(xù)下降，與治療前比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001）；在治療前、治療后1 周觀察組和對(duì)照組HAMD 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；在治療后3 周、6 周、12 周，觀察組和對(duì)照組對(duì)比HADM 評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。

2.2 療效比較

治療后6 周、12 周，觀察組和對(duì)照組對(duì)比愈顯率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001）；說明觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表3。

2.3 不良反應(yīng)

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)過敏、頭痛、心動(dòng)過緩、胃腸道反應(yīng)等不良事件。

3 討論

已有多項(xiàng)的隨機(jī)對(duì)照研究證明A 型肉毒毒素對(duì)治療抑郁癥有效[3]。但卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有別于單純的抑郁癥，腦卒中后發(fā)生的器質(zhì)性損傷通常引起神經(jīng)傳導(dǎo)通路的變化、神經(jīng)遞質(zhì)如五羥色胺、去甲腎上腺素的改變，這些均與卒中后抑郁的產(chǎn)生有關(guān)[9]。腦卒中后引起的這些顱內(nèi)器質(zhì)性改變是否會(huì)影響A 型肉毒毒素對(duì)抑郁的治療效果？根據(jù)我們的研究結(jié)果提示A 型肉毒毒素對(duì)卒中后抑郁亦有效，我們推測(cè)A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁的機(jī)制可能并非通過直接作用于因腦卒中受損的神經(jīng)結(jié)構(gòu)或直接調(diào)節(jié)抑郁相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，而可能和治療單純的抑郁癥的機(jī)制相同，即和經(jīng)典的“面部反饋假設(shè)”有關(guān)?！懊娌糠答伡僭O(shè)”認(rèn)為，面部表情不僅能反應(yīng)內(nèi)在的情緒，而且能向大腦反饋，調(diào)節(jié)和激活某些情緒狀態(tài)，悲傷、恐懼和憤怒等負(fù)面情緒導(dǎo)致的皺眉能激活抑郁狀態(tài)，從而使抑郁加重[10-12]。肉毒毒素皺眉肌和降眉間肌的注射抑制大約3 個(gè)月的皺眉，進(jìn)而減輕了抑郁[11]。

A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁的潛在優(yōu)勢(shì)包括:（1）安全性高：主要因其為局部治療，A 型肉毒毒素注射皺眉肌和降眉肌有良好的安全記錄[10]；在我們的研究中未觀察到不良反應(yīng)；（2）依從性高：由于其一次注射后的長(zhǎng)期效果，避免每日口服抗抑郁藥物，從而大大提高了患者的依從性，依從性是關(guān)系到抑郁癥治療效果的一個(gè)重要因素[12]；（3）性價(jià)比高：由于預(yù)期治療間隔時(shí)間長(zhǎng)，性價(jià)比高；（4）因其為局部注射，與其他藥物相互作用較少。

本研究是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，首次觀察了A 型肉毒毒素對(duì)卒中后抑郁的療效，我們的結(jié)果提示A 型肉毒毒素皺眉肌和降眉間肌注射對(duì)卒中后抑郁治療有效，為A 型肉毒毒素用于卒中后抑郁的治療提供了證據(jù)。但本研究存在一些不足：（1）觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)：未觀察到單次肉毒毒素治療后有效治療時(shí)間窗有多長(zhǎng)；（2）本研究為單中心設(shè)計(jì)，樣本量較小。今后應(yīng)設(shè)計(jì)更加規(guī)范合理的大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究，并探討A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁的機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

表1 觀察組和對(duì)照組人口學(xué)和基線臨床資料

表2 兩組患者治療前后HAMD 量表評(píng)分比較（分， ）

表2 兩組患者治療前后HAMD 量表評(píng)分比較（分， ）

組別 例數(shù) 治療前 治療后1 周 治療后3 周 治療后6 周 治療后12 周觀察組 33 22.15±3.13 21.61±3.51 19.45±4.28 14.85±5.62 12.45±5.91對(duì)照組 30 22.33±3.43 21.93±3.63 21.53±3.74 20.27±4.70 19.63±5.34 t 值 - 0.048 0.132 4.177 18.340 25.397 P 值 - 0.827 0.717 0.045 0.000 0.000

表3 觀察組和對(duì)照組的療效比較

綜上所述，本研究提示A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁有效，具有安全性高、操作簡(jiǎn)單、依從性好的特點(diǎn)，對(duì)具體的機(jī)制方面有待將來做進(jìn)一步的研究。