肝素化生物材料專利分析

鄭瓊娟，薛發(fā)珍

（國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心，廣東廣州 510700）

肝素，是一種酸性黏多糖，廣泛存在于哺乳動物的肝、肺、心、脾、腎、胸腺、腸黏膜、肌肉和血液中，其重復(fù)結(jié)構(gòu)單元如下圖所示[1]。

肝素化就是肝素分子在生物材料上的固定化。利用肝素化來提高生物材料抗凝血性，是公認的改進生物材料抗凝血性能最好的方法之一。并且，肝素具有良好的組織相容性，對種子細胞的黏附、生長、增殖和分化均有促進作用，能夠聚集生長因子和調(diào)控干細胞的行為，近年來在組織工程研究的多個領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。肝素化材料，作為肝素原料藥在臨床應(yīng)用上的一大分支，已經(jīng)成為高分子與生命科學(xué)相互滲透的一個重要的邊緣領(lǐng)域和目前的研究熱點[2]。

1 肝素化生物材料專利技術(shù)現(xiàn)狀分析

以肝素的分類號A61L33/10（含肝素、類肝素或其衍生物的外科用品，例如縫合線、導(dǎo)管、假體或血液處理或調(diào)制用品的抗凝血處理；用于這些處理的材料）作為主要檢索手段，檢索數(shù)據(jù)庫為DWPI，經(jīng)檢索，截至2016年11月獲得肝素化生物材料在全球的專利申請共538項，通過人工除噪、去重，最終篩選出相關(guān)專利申請共378項，并以除噪去重后的文獻為基礎(chǔ)，進行統(tǒng)計和分析。

1.1 全球申請量趨勢

從圖1可看出，肝素化生物材料的專利申請始于1969年，之后每年的申請量皆高于起步年，呈波浪線變化，并在1997年達到申請量最高峰；整體而言，申請量先達到高峰后有所回落，這可能與全球醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的發(fā)展，尤其與外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展水平密切相關(guān)，同時側(cè)面也反映了肝素在臨床使用方面的功效和作用已基本研究成熟。而中國在肝素化生物材料的申請起步比較晚，2002年才開始有第1項專利申請，在2002—2008年呈平穩(wěn)發(fā)展，并于2009—2015年達到申請高峰，與全球趨勢不同，中國在該領(lǐng)域的專利申請呈現(xiàn)平穩(wěn)增長后快速增長的趨勢，說明中國在該領(lǐng)域的發(fā)展處于快速追趕與進步中。

圖1 肝素化生物材料的專利申請時間分布

1.2 全球申請量區(qū)域分布分析

由圖2可以看出，肝素化生物材料全球前七位的原始國分別為日本、美國、中國、歐洲、德國、韓國和澳大利亞；其中日本的申請起步最早，日本和美國的申請量遙遙領(lǐng)先，且兩國專利申請的趨勢均是出現(xiàn)了峰值隨后申請量有所下降；中國、韓國和澳大利亞的起步相對較晚，尤其以中國最晚，2002年才起步，但中國的申請量呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢，可見，中國已經(jīng)開始進駐肝素化生物材料領(lǐng)域。

圖2 肝素化生物材料原始國的申請時間分布

1.3 全球申請人概況

全球申請情況見圖3。

圖3 肝素化生物材料全球主要公司的申請時間分布

由圖3可以看出，全球前10名申請人全部來自美國和日本，其中日本的申請人有6位，且前4名申請人均在20世紀80年代前就開始涉及肝素化生物材料領(lǐng)域，但分析1998年至今的申請量發(fā)現(xiàn)，日本6名申請人在這一時期的申請量大大減少，相反美國4名申請人的申請量大有增長，雖然“百特”事件給美國肝素產(chǎn)品的應(yīng)用帶來了一些不利影響，但由上述分析可知，在肝素化生物材料領(lǐng)域美國企業(yè)的實力近年來居全球前列，引領(lǐng)著該領(lǐng)域的最新技術(shù)。

1.4 中國專利申請地域分析

由圖4可知，美國、日本和德國在中國專利申請量較多，為在華進行大范圍專利布局的主要申請人集中的區(qū)域，也是我國本土申請人主要的競爭對手聚集區(qū)，但其相互之間差距也非常明顯。我國申請人在該領(lǐng)域進行技術(shù)研發(fā)中應(yīng)重點關(guān)注、規(guī)避這些地區(qū)的專利布局，同時有目的地研究來自這些地區(qū)重點申請人的先進技術(shù)和布局方式，提高自身競爭力。

圖4 肝素化生物材料在華申請的地區(qū)分布圖

由圖5可以看出，中國在肝素化生物材料的申請起步于1997年；而本國申請開始于2002年，并在2009-2015年間快速增長并到達高峰；而在1997-2008年期間，基本是外來申請占主導(dǎo)地位，可見外來申請一開始就在中國占據(jù)了市場，這說明國外申請人掌握著肝素化生物材料的最早技術(shù)，對國內(nèi)申請人在該領(lǐng)域的進一步研發(fā)工作形成了強大的牽制和制約力量。

圖5 肝素化生物材料地域-時間分布圖

1.5 中國專利申請人分布

高校和科研院所的研究特點多以理論和基礎(chǔ)應(yīng)用研究為主，而企業(yè)則更多致力于將技術(shù)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力和生產(chǎn)價值。圖6表明，在中國專利所有申請人中，高校申請人申請量以48%，在合作申請人中也主要以高校+企業(yè)模式為主，可見我國在肝素化生物材料的發(fā)展還處于以理論和基礎(chǔ)應(yīng)用研究為主；作為帶動社會經(jīng)濟發(fā)展或醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的主力軍企業(yè)和醫(yī)院所占比例分別為19%和9%，足見中國在該領(lǐng)域還仍處于起步階段。

圖6 肝素化生物材料的中國專利申請人分布圖

1.6 技術(shù)概況

圖7 肝素固定化結(jié)合方式申請量按技術(shù)主題分布圖

對于固定化肝素的穩(wěn)定性而言，通過化學(xué)鍵，特別是共價鍵結(jié)合遠較物理吸附的高，但就固定化肝素的抗凝血性來說，效果卻相反。因此，如何提高共價鍵固定化肝素的抗凝血性，同時又不影響材料的本體性能，一直是肝素化生物材料領(lǐng)域研究的主要內(nèi)容。從圖7也可以明顯看出，基于固定化肝素的穩(wěn)定性和生物材料的抗凝血性的抗衡，共價鍵合法和離子鍵合法成為固定化肝素的兩種主要方式。

由圖8可以看出，肝素化生物材料在組織工程方面的應(yīng)用占據(jù)了較大的比例。目前，除了少數(shù)結(jié)構(gòu)較為單一的組織能夠通過組織工程獲得成功再生，其他組織器官由于涉及多種組織的再生和較為復(fù)雜的組織構(gòu)建，仍然處于摸索和研究階段。肝素由于其特有的抗凝血和抗血栓活性，在血管組織工程中的應(yīng)用最為廣泛，研究也較為深入。

圖8 肝素化生物材料申請量按應(yīng)用領(lǐng)域分布圖

2 結(jié)語

日本和美國是肝素化生物材料領(lǐng)域的申請龍頭，而中國于2002年才起步，雖然近年來申請量有增長的趨勢，但總申請量仍處于明顯的落后位置，從主要申請人的類型看，我國在肝素化生物材料的發(fā)展還處于以理論和基礎(chǔ)應(yīng)用研究為主。美國和日本在包括以中國在內(nèi)的大多數(shù)國家進行了地毯式的專利布局，尤其以美國最為突出；而本國申請人缺乏專利布局的意識，目前仍沒有專利申請進入任何1個國家或地區(qū)中。面對此種局面，本國申請人在開發(fā)自有技術(shù)時，應(yīng)對國外已有技術(shù)以及專利布局給予充分的關(guān)注和研究，一方面注意規(guī)避其專利雷區(qū)，另一方面，可在充分利用國外申請人已有的研發(fā)成果上，發(fā)揮自己的創(chuàng)造性，針對核心技術(shù)和專利進行進一步創(chuàng)新，形成外圍專利布局，對競爭對手形成一定的反制約，或通過交叉許可等方式為自身謀求利益。

全球主要申請國家或地區(qū)在不同技術(shù)主題的專利布局上，主要以表面涂層為固定化手段，化學(xué)鍵合和離子鍵合為結(jié)合方式；從重點專利來看，表面涂層和化學(xué)鍵合皆為重點布局的方向。由此看來，本國申請人可根據(jù)全球的技術(shù)重點，開發(fā)或繼續(xù)加強在表面涂層和化學(xué)鍵合方面的新的或綜合性能優(yōu)良的肝素化生物材料，尤其要注意化學(xué)鍵合所帶來的肝素天然構(gòu)象的影響，或通過研制新的結(jié)合方式來平衡肝素穩(wěn)定性和抗凝血性能。