安羅替尼治療老年復(fù)發(fā)性肝門(mén)膽管癌1例報(bào)告

程 思， 陳 寶， 徐 聶

1 彭州市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科， 成都 611930； 2 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院， 成都市第一人民醫(yī)院a. 影像科； b. 腫瘤二科， 成都 610000

安羅替尼(anlotinib)是我國(guó)自主研發(fā)的新型多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制新生血管生成。相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)[1]發(fā)現(xiàn)，安羅替尼能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低腫瘤內(nèi)血管密度。2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)[2]公布了安羅替尼三線治療非小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果，與對(duì)照組比較總生存期顯著延長(zhǎng)(9.6個(gè)月vs 6.3個(gè)月)，為治療晚期非小細(xì)胞肺癌提供了新的治療選擇。多項(xiàng)臨床Ⅱ、Ⅲ期研究[3-5]顯示，安羅替尼對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的肺癌、軟組織肉瘤、滑膜肉瘤、甲狀腺髓樣癌、食管鱗癌等多種實(shí)體瘤治療具有獲益，且不良反應(yīng)小，靶點(diǎn)明確，安全性較好。鑒于安羅替尼顯示出了廣譜的抗腫瘤活性，嘗試使用安羅替尼治療本例肝門(mén)膽管癌患者，具體報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，76歲，因“皮膚、鞏膜黃染1周”于2018年6月2日就診于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院?；颊呒韧新晕秆撞∈?，上腹部增強(qiáng)MRI示：肝門(mén)匯管區(qū)結(jié)節(jié)占位，考慮膽管源性腫瘤性病變，左、右肝管及膽囊管起始部受侵；肝門(mén)區(qū)、門(mén)腔間隙腹部淋巴結(jié)增大。2018年6月14日行膽管癌根治術(shù)，術(shù)后病理示：膽囊頸管及鄰近膽管中度分化腺癌，診斷為肝門(mén)膽管癌Ⅳ型(Bismuth-Corlette分型)。術(shù)后未行抗腫瘤治療。2019年6月11日復(fù)查腹部增強(qiáng)CT示：肝門(mén)結(jié)構(gòu)不清，肝門(mén)區(qū)見(jiàn)一大小6 cm×4 cm的腫塊，與結(jié)腸、胰腺、肝分界不清?；颊邿o(wú)黃疸、腹痛等不適，查腫瘤標(biāo)志物CA19-9 275.4 U/ml。因年齡大，無(wú)法再次行手術(shù)切除，于2019年6月19日予以第1周期吉西他濱1.8 g (第1、8天，單藥化療)，因出現(xiàn)Ⅲ度血小板減少，停用第8天化療，與患者充分溝通后，未再繼續(xù)化療。于2019年7月5日給予安羅替尼12 mg/d，口服，期間反復(fù)出現(xiàn)Ⅱ度血小板下降，給予升血小板治療后恢復(fù)正常，調(diào)整安羅替尼劑量為10 mg/d，口服4個(gè)周期。2019年8月評(píng)價(jià)腹部CT為病情穩(wěn)定(SD)。2019年10月28日復(fù)查腹部CT示：肝門(mén)區(qū)腫塊大小約5.5 cm×3.8 cm，較前略縮小(圖1)。整體評(píng)價(jià)為病情穩(wěn)定(SD)，KPS評(píng)分為90分，CA19-9水平下降至50 U/ml。遂繼續(xù)口服安羅替尼，期間無(wú)腹瀉、皮疹、手足綜合征、高膽固醇血癥、肝腎功能損傷等其他副反應(yīng)。2019年11月8日患者出現(xiàn)嘔血20 ml，伴黑便，故停用安羅替尼，給予止血等處理后出血停止。后復(fù)查胃鏡提示胃黏膜糜爛。目前患者仍存活，偶訴上腹部疼痛，KPS評(píng)分70分。

2 討論

肝門(mén)膽管癌又稱(chēng)Klatskin瘤，是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，大多數(shù)病理類(lèi)型為腺癌，多以梗阻性黃疸為首發(fā)癥狀，極易侵犯肝門(mén)動(dòng)靜脈，區(qū)域淋巴結(jié)，惡性程度高，手術(shù)切除難度大。其病因可能與膽管結(jié)石、病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病有關(guān)。近10年來(lái)全球肝門(mén)膽管癌的發(fā)病率逐漸上升，可能與診斷水平提高有關(guān)。目前，最主要的可能根治的治療手段為手術(shù)切除[6]，但因腫塊常與周?chē)M織黏連，根治性切除率不到50%，大部分患者術(shù)后很快出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后輔助治療以放化療為主，但以吉西他濱為首的化療藥物效果差，僅有部分患者能夠從放療中獲益[7-8]，生存時(shí)間仍較短。另一方面，靶向藥物治療膽管癌并未取得突破性進(jìn)展[9]，索拉非尼、厄洛替尼等靶向藥物治療效果較差。

楊斌等[10]前期發(fā)現(xiàn)，安羅替尼能夠抑制膽管細(xì)胞癌細(xì)胞系HCCC-9810的存活、轉(zhuǎn)移與侵襲，其抑制程度強(qiáng)于索拉非尼和舒尼替尼。這一結(jié)果為膽管癌的臨床治療帶來(lái)了新的思路。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)道了安羅替尼治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期ALTER0802研究中期情況，共納入43例患者，發(fā)現(xiàn)未接受治療肝癌患者的12周無(wú)進(jìn)展生存率為80.8%，中位總生存期為10.8個(gè)月，安羅替尼表現(xiàn)出了持久的抗腫瘤活性和可控的毒性。Zhang等[11]報(bào)道了1例66歲的肝癌患者，既往接受過(guò)經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療和射頻治療失敗后，給予安羅替尼口服，取得了4個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存。綜上可見(jiàn)，安羅替尼在治療肝膽細(xì)胞癌方面具有較好的前景。

目前，尚未見(jiàn)關(guān)于安羅替尼治療肝門(mén)膽管癌的報(bào)道。本例患者高齡、復(fù)發(fā)后腫塊與結(jié)腸、胰腺、肝臟關(guān)系密切，無(wú)法再行切除，嘗試給予吉西他濱單藥化療，但骨髓功能差，無(wú)法耐受化療。遂給予口服安羅替尼靶向治療，治療前后肝門(mén)區(qū)腫塊略縮小，評(píng)價(jià)為SD，但CA19-9水平較治療前明顯下降，提示安羅替尼對(duì)肝門(mén)膽管癌具有一定的抑制作用，使本例患者獲得了近6個(gè)月的腫瘤局部控制。治療期間患者副反應(yīng)整體可耐受，生活質(zhì)量較高，出現(xiàn)Ⅱ度血小板減少，經(jīng)過(guò)積極處理后能夠及時(shí)恢復(fù)，保證了治療的順利進(jìn)行。ALTER0303研究[4]證實(shí)，安羅替尼與安慰劑相比，最常見(jiàn)的不良事件是高血壓(67.35%)和疲勞(51.02%)，其次有關(guān)出血的并發(fā)癥為咯血(19.73%)、血尿(13.95%)，安羅替尼組未出現(xiàn)消化道出血。本例患者后期出現(xiàn)消化道出血，用藥終止，考慮原因?yàn)榛颊呒韧新晕秆撞∈?，治療期間出現(xiàn)急性胃黏膜損傷導(dǎo)致出血，出血停止后胃鏡檢查提示胃黏膜糜爛從而被證實(shí)。停藥后目前患者KPS評(píng)分70分，腫瘤仍得到持續(xù)控制，未見(jiàn)進(jìn)展。

本例患者為復(fù)發(fā)性肝門(mén)膽管癌，臨床上使用安羅替尼靶向治療，取得了一定的臨床療效，為治療晚期或復(fù)發(fā)性肝門(mén)膽管癌提供了新的思路，值得進(jìn)一步深入研究探討。