新冠疫苗研發(fā)“路漫漫”

◎ 文 朱石生

新冠肺炎疫情在世界各地繼續(xù)蔓延，全球都在期待相關(guān)疫苗早日問世。但是，研制疫苗非一日之功，世界頂級科研機構(gòu)認(rèn)為，至少需要18 個月才能完成研發(fā)。為什么新冠疫苗研發(fā)需要這么長的時間?沒有等來疫苗之前，我們又該如何應(yīng)對？

“候選”新冠疫苗問世之路漫長

雖然新冠病毒和SARS 病毒都屬于冠狀病毒，但兩者病理特點卻不一樣。SARS 病毒能被消滅，是因為在潛伏期沒有傳染性，一旦發(fā)病又很容易識別，比如出現(xiàn)體溫升高等癥狀，于是能夠有效識別病人，及時阻斷傳播鏈。而新冠病毒在感染早期，癥狀并不明顯，很多人都毫無察覺，而無癥狀感染者卻具有傳染性。這些特點意味著，新冠病毒很難被徹底消滅。

目前，世界各地科研機構(gòu)都在全力以赴研發(fā)新冠疫苗，有近50 個項目在緊鑼密鼓地進行。很多機構(gòu)都在嘗試各種疫苗研發(fā)技術(shù)，包括最尖端的病毒載體技術(shù)和基因注射技術(shù)。為了加快研發(fā)速度，連FDA（即美國食品藥品監(jiān)督管理局）也放寬了一些傳統(tǒng)倫理要求，有些項目已經(jīng)進入臨床一期試驗。

正在研發(fā)新冠疫苗的中國企業(yè)與疫苗類型（ 據(jù)《北京商報》，截至2020 年3 月18 日） 資料圖片

病毒載體疫苗和基因疫苗，都是從病菌或者病毒基因里截取一個片段，這樣的片段對人無害，卻能激發(fā)有效抗體，理論上說很理想，但是因為對具體實施技術(shù)要求高，直到2019年底都還處于動物實驗階段，2020 年的新冠肺炎疫情迫使研發(fā)機構(gòu)大幅度調(diào)整了疫苗開發(fā)戰(zhàn)略。

中國康希諾生物公司采用的是病毒載體技術(shù)，原理是新冠病毒要入侵人體細(xì)胞，靠的是蛋白外殼上一種形狀特別的刺突蛋白（S 蛋白），科研人員需要找到和截取生產(chǎn)刺突蛋白的基因片段，再運用基因工程技術(shù)拼接到腺病毒基因里，然后把這樣的腺病毒注入人體。

腺病毒帶著這種基因片段進入人體細(xì)胞，核糖體就會根據(jù)這段基因“打印”出刺突蛋白——僅僅是那個刺突，沒有完整蛋白外殼，更不會產(chǎn)生病毒內(nèi)部的RNA，這樣的蛋白殘片對人體無害。但是，由于人體免疫系統(tǒng)從未“見過”這樣的外來蛋白質(zhì)，照樣會發(fā)起攻擊，制造出針對這種刺突蛋白的抗體，進而可以把入侵人體的病毒消滅掉。

法國權(quán)威病毒研究機構(gòu)巴斯德研究院采用的也是類似技術(shù)，但他們的方法是利用現(xiàn)有的麻疹疫苗。麻疹疫苗是使用真正的麻疹病毒制作而成，由于經(jīng)過“減毒”處理，疫苗沒有致病能力，安全性早已得到確認(rèn)。巴斯德研究院研究者把刺突蛋白基因片段組合進麻疹疫苗里，讓它們把這段基因帶進人體細(xì)胞，可以激發(fā)人類需要的抗體。這個做法若是成功，就可以利用各個麻疹疫苗廠家的現(xiàn)有設(shè)備開始生產(chǎn)。

目前，巴斯德研究院研發(fā)的疫苗在小鼠實驗中被證實可以激發(fā)抗體，不過還有許多的步驟需要完成。如果實驗結(jié)果理想，大約20 個月之后獲得認(rèn)證，最后就是量產(chǎn)和運輸?shù)膯栴}了。

美國麻省的摩登那藥業(yè)（Moderna）正在研發(fā)基因疫苗，原理是直接把控制刺突蛋白生成的基因片段注入人體。該藥業(yè)研究機構(gòu)從2020 年3 月16 日開始進入早期臨床測試，這個測試只是初步檢驗人體安全性，并證明注射這樣的基因片段確實能激發(fā)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。但是，激發(fā)出抗體并不保證能在人體里控制住病毒。某些時候，抗體甚至?xí)铀俨《镜臄U散。比如，菲律賓暴發(fā)登革熱的時候，就曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種“逆反現(xiàn)象”，術(shù)語叫作抗體依賴性增強機制。

因此，一種“候選”疫苗被證實在實驗對象體內(nèi)激發(fā)抗體，并不等于這種抗原必定能控制疾病。摩登那藥業(yè)的疫苗還需要很多實驗去證實有效性和安全性，探索適合劑量，觀察特殊人群（老年或是幼兒）反應(yīng)等等。摩登那藥業(yè)預(yù)計，至少需要18 個月才能完成研發(fā)。

另外，即使疫苗獲得批準(zhǔn)，進入量產(chǎn)也需要時間。因為基因疫苗是一種全新技術(shù)，世界上任何疫苗生產(chǎn)廠家都沒有現(xiàn)成的生產(chǎn)設(shè)備，需要從零開始學(xué)習(xí)技術(shù)，建立生產(chǎn)線，如果運輸有特殊要求，還需要建立專用運輸網(wǎng)。

為何研發(fā)新冠疫苗需要這么久

我們需要明白的是，對于研發(fā)疫苗而言，20 個月就可以算是“光速”了。一般情況下，一種新疫苗開發(fā)周期是10 到15 年。疫苗和藥物一樣，需要證實有效性，也需要觀察毒性。急性毒害相對容易發(fā)現(xiàn)，慢性毒性則需要很長時間才能觀察到結(jié)果。為了防止誤傷人類，研發(fā)機構(gòu)早期都用動物做實驗，然后才進入人體試驗。因為藥物用于病人，但疫苗卻用于健康人，且理論上“全民接種”，所以涉及面要比藥物大得多，安全性檢驗必須更加嚴(yán)格。

導(dǎo)致新冠疫苗研發(fā)困難，還有一個原因就是課題太新。SARS 病毒之前，傳統(tǒng)冠狀病毒只會導(dǎo)致感冒類輕微疾病，因此沒人試圖研發(fā)針對冠狀病毒的疫苗。2003 年非典暴發(fā)，曾有機構(gòu)緊急研發(fā)SARS 病毒疫苗，但幾個月后非典疫情平息，對疫苗需求不復(fù)存在。中東呼吸綜合征也是冠狀病毒所致，但根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，這種病毒人傳人的可能性“極低”，相對風(fēng)險也不是太大，于是研究人員就把視線轉(zhuǎn)向了更緊迫的項目。

新冠肺炎疫情暴發(fā)后，對于該種病毒的知識積累，大都源于SARS 病毒和中東呼吸綜合征病毒研究所得，與其他病毒（比如流感病毒）相比，雖然不是一無所知，但實在也談不上豐富。但有一點是疫苗開發(fā)者的技術(shù)方向，就是利用“能夠給病毒制造麻煩的東西”——就是聚糖。研究人員最近一直在探索多聚糖如何幫助激活、調(diào)節(jié)和引導(dǎo)免疫反應(yīng)。

該示意圖展示了聚糖如何附著于病毒表面 資料圖片

聚糖（proteoglycan）是一種長而不分支的黏多糖主體，在糖的某些部位上共價結(jié)合若干肽鏈而生成的復(fù)合物。要了解聚糖在疫苗中的應(yīng)用，先要弄明白病毒的結(jié)構(gòu)。

病毒其實很簡單，基本上就是一層蛋白殼包著肚子里的遺傳物質(zhì)（DNA 或者RNA）。病毒入侵宿主之后，在宿主免疫系統(tǒng)試圖消滅病毒時，病毒在變異過程中會產(chǎn)生出一些逃避免疫系統(tǒng)攻擊的“本事”。一些病毒感染宿主之后，除了能“劫持”宿主細(xì)胞核糖體來制造蛋白外殼，還能“劫持”宿主細(xì)胞的某些酶類，給蛋白外殼添加一個附加成分：聚糖。

為什么聚糖能夠“制造麻煩”？原因在于當(dāng)免疫系統(tǒng)發(fā)動攻擊時，必須確保攻擊對象是病毒而不是自己主人的細(xì)胞。能有這樣的準(zhǔn)確性，源于免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體都有特別的三維結(jié)構(gòu)，可以和病毒蛋白外殼上的某種三維結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確嵌合，就像“一把鑰匙配一把鎖”。

這樣的三維結(jié)構(gòu)識別是精準(zhǔn)攻擊的關(guān)鍵。如果病毒蛋白外殼有太多的聚糖，就會干擾抗體的識別過程。打個比方來說，病毒外殼的特征蛋白就像一棵“灌木”，聚糖就像“亂草”?！肮嗄尽敝車皝y草”越多，就越難發(fā)現(xiàn)掩埋在里面的“灌木”。

更可惡的是，這些聚糖外形并不是固定不變的。病毒蛋白外殼上有幾十個可以讓聚糖停留的位點，但聚糖只有與外殼蛋白連接時才會固定下來，否則它們的結(jié)合位點隨時可以變動。也就是說，這堆“亂草”的外形會隨時改變。

目前研發(fā)的新冠疫苗，攻擊對象都是新冠病毒蛋白外殼上的刺突蛋白。如果此類疫苗成功研發(fā)，注射到人體之后，會激發(fā)一套抗體，這些抗體有特殊的三維結(jié)構(gòu)，能與新冠病毒刺突蛋白三維結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)嵌合，導(dǎo)致刺突蛋白不能“欺騙”人體細(xì)胞膜上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體，得以失去感染能力。但所有冠狀病毒的蛋白外殼都有大量聚糖結(jié)合位點，比其他病毒多得多，新冠病毒外殼上豐富的聚糖，很可能讓抗體難以正確識別那些刺突蛋白。

以上晦澀的解讀，可能非專業(yè)人士難以理解，不過這就是當(dāng)前新冠疫苗研發(fā)的難點所在。

需要正視的是，感染人類的冠狀病毒有7種，包括SARS 病毒和中東呼吸綜合征病毒，但迄今沒能開發(fā)出針對冠狀病毒的疫苗，這些聚糖的干擾是一個很重要的原因。從現(xiàn)有經(jīng)驗看，新冠病毒研發(fā)會遭遇很多難題，并非投入人力物力就必定成功，有可能耗費無數(shù)資源，最終還是未能開發(fā)出有效的新冠疫苗。

另外，新冠病毒屬于RNA 病毒，這種病毒變異非?？?，從理論上說，就算疫苗研發(fā)成功，也可能幾個月之后又會變異出新株型，現(xiàn)有疫苗將不再有效。

群體免疫是“無方之法”嗎

那么，如果無法研發(fā)出新冠疫苗，或是疫苗更新速度趕不上病毒變異速度，人類最后一道防線，可能就是群體免疫。

前不久，英國提出的群體免疫策略，受到網(wǎng)友廣泛討論，其實這是一種早就自然存在的現(xiàn)象。它的理論基礎(chǔ)是，一個群體里如果有足夠多的人對一種疾病具有免疫力（免疫力的人數(shù)達(dá)到某個閾值），病菌或是病毒難以傳播，就可以阻止一種致病微生物的廣泛流行。因為即使群體里有一個人感染，倘若周圍人大都有免疫力，這種致病微生物就沒法傳播出去，不能形成傳播鏈。比如1918 年大流感，在全球造成超過5000 萬人死亡，當(dāng)時沒有藥物也沒有疫苗，但兩年之后大流行自行平息。專家分析認(rèn)為，自行平息的原因就是，因為有足夠多的人感染了病毒并隨即康復(fù)，具備了免疫力，這些人就為整個社會提供了群體免疫。

但是，需要多少人具備免疫力，才能形成有效群體免疫呢？

根據(jù)傳染能力（R0）推測，人數(shù)閾值是多少，取決于病毒傳染力。同樣以1918 年大流感為例，大約需要三分之一的人具備免疫力，就可以截斷病毒大面積傳播。不過，新冠病毒傳播能力比流感強，需要的閾值應(yīng)該更高。

群體免疫是一種社會狀態(tài)，要達(dá)到這種狀態(tài)，依靠接種疫苗是最理想的。在缺乏疫苗的情況下，另一種做法是靠“自然接觸”。倘若必須走“自然接觸”的道路，正確做法是優(yōu)先保護高危群體，比如讓老人、嬰幼兒或是有其他健康問題的人全天居家，避免接觸病毒。而年輕人感染死亡率近乎零，可以“有控制的”讓年輕人在社會活動——“有控制的”意思是，根據(jù)流行趨勢，實施特定人群甚至全社會的人際疏離，避免短時間太多病人感染，超過醫(yī)院的處理能力。這些控制措施，都能讓病毒對社會的破壞降到最低。

群體免疫模型圖（紅色為感染者，藍(lán)色為無免疫者，黃色為有免疫者） 維基百科

當(dāng)然，無論怎么小心，總會有一批人因為免疫系統(tǒng)的原因“敵不過”病毒而死去，如果沒有疫苗和藥物，這將是人們必須面對的現(xiàn)實，盡管它非常殘酷。

可以說，新冠病毒傳播方式隱匿，可謂防不勝防，而人們的生產(chǎn)生活還要繼續(xù)，不可能長期不外出，否則所帶來的損失（包括新冠病毒感染之外其他病人的生命損失）很快也會超過新冠病毒本身的危害，那將是人類更大的災(zāi)難。