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    前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人唑來(lái)膦酸不同給藥間期療效比較

    2020-06-19 08:27:56胡麗娟,戴奇山,胡建波
    臨床外科雜志 2020年5期
    關(guān)鍵詞:鎮(zhèn)痛劑前列腺癌用量

    前列腺癌是男性最常見(jiàn)的非皮膚性惡性腫瘤[1]。骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌常見(jiàn)的發(fā)病原因。骨轉(zhuǎn)移造成各種骨相關(guān)事件(skeletal-related events,SREs),包括骨折、高鈣血癥、脊髓抑制及嚴(yán)重疼痛[2]。這些骨相關(guān)不適增加了姑息性放療及骨手術(shù)的可能,降低了病人生活質(zhì)量[3-4]。唑來(lái)膦酸(zoledronic acid,ZA)為第3 代磷酸鹽咪唑衍生物,可抑制破骨細(xì)胞活性,阻斷破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨基質(zhì)的吸收,同時(shí)可以抑制疼痛介質(zhì)釋放,緩解疼痛,降低SREs的發(fā)生率[5]。唑來(lái)膦酸最佳的給藥間隔并不明確。標(biāo)準(zhǔn)給藥間隔為每4周1次,來(lái)源于經(jīng)驗(yàn)。本文探討前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人唑來(lái)膦酸每4周1次及每12周1次臨床療效的差異。

    對(duì)象與方法

    一、對(duì)象

    2016年12月~2018年1月我院收治的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人52例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病理學(xué)診斷為前列腺癌;(2)全身骨掃描診斷為骨轉(zhuǎn)移;(3)血清肌苷<140 μmol/L(即<1.5倍的正常值上限);(4)ECOG評(píng)分≤2分;(5)矯正血清鈣2.0~2.9 mmol/L;(6)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):腦轉(zhuǎn)移;前期(12個(gè)月內(nèi))接受雙磷酸鹽、地諾單抗或骨靶向放療藥物治療;治療時(shí)間未滿1年。所有病人均簽署知情同意書。52例病人中,唑來(lái)膦酸每4周1次組(A組)25例,每12周1次組(B組)27例。兩組病人臨床基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

    表1 兩組病人臨床基線資料比較

    注:*NRS評(píng)分:0無(wú)痛,1~3輕度疼痛,4~6中度疼痛;7~10重度疼痛

    二、方法

    1.治療方法:在內(nèi)分泌治療(皮下注射戈舍瑞林緩釋劑 每次3.6 mg,1次/4周;口服比卡魯胺片每次 50 mg,1次/天)基礎(chǔ)上,每100 ml生理鹽水加入唑來(lái)磷酸(江蘇正大天晴藥業(yè)公司生產(chǎn))4 mg持續(xù)靜脈滴注,滴注時(shí)間不少于15分鐘,分為A組和B組。每個(gè)病人加服鈣劑(約1200~1500 mg/d)及VitD3(400~800 IU/d)。給藥時(shí)間1年。

    2.隨訪:隨訪時(shí)間為注射前及治療0、12、24、36、48、60周。隨訪指標(biāo):SREs(包括病理性骨折、骨放療或手術(shù)治療、脊髓壓迫)發(fā)生率;第一次出現(xiàn)SREs時(shí)間;骨發(fā)病率(skeletal morbidity rate,SMR):任何SRE發(fā)生次數(shù)除以時(shí)間間隔(至少間隔3周);疼痛數(shù)字量表(numericalrating,NRS)評(píng)價(jià)骨痛及鎮(zhèn)痛藥用量;骨轉(zhuǎn)移標(biāo)志物(uNTX/Cr ratio);監(jiān)測(cè)和記錄所有的副作用:包括嚴(yán)重程度及藥物相關(guān)性;常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì);密切監(jiān)測(cè)頜壞死可能(治療前行全下頜拍片)、非典型股骨骨折。骨掃描為24周、48周。有效標(biāo)準(zhǔn):按病人主觀痛感改變及鎮(zhèn)痛劑用量情況分為4 級(jí)。Ⅰ級(jí)(無(wú)效):疼痛無(wú)改變或加重(<25%),鎮(zhèn)痛劑用量維持原量或加量。Ⅱ級(jí)(好轉(zhuǎn)):疼痛減輕或好轉(zhuǎn)(25%~50%)。鎮(zhèn)痛劑用量稍減或維持原量。Ⅲ級(jí)(顯效):疼痛明顯減輕(50%~75%),鎮(zhèn)痛劑用量顯著減少。Ⅳ級(jí)(完全緩解):疼痛基本消失(>75%),停用鎮(zhèn)痛劑。Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ為有效。治療后復(fù)查骨顯像骨轉(zhuǎn)移灶的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí):Ⅰ級(jí)(顯效):骨顯像檢查證實(shí)所有部位的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)鈣化或消失;Ⅱ級(jí)(有效):骨顯像顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少50%以上;Ⅲ級(jí)(好轉(zhuǎn)):骨顯像顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少>25%;Ⅳ級(jí)(無(wú)效):骨顯像顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目<25%或無(wú)變化甚至增多。Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ為有效。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為1~4級(jí)。

    三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    結(jié) 果

    1.兩組臨床效果比較:所有病人均完成1年的治療。A組平均注射唑來(lái)膦酸12次,B組為5次。A組中有16例(64.0%)、B組中有9例(33.3%)病人出現(xiàn)治療拖延,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組中5例(20.0%)、B組中6例(22.2%)出現(xiàn)了至少1個(gè)SRE,兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間首次SRE時(shí)間均在30周左右,兩組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組中最常見(jiàn)的SREs為骨放射治療(A組:B組=2[8.0%]∶2[7.4%],P>0.05),其次為病理性骨折(A組:B組=1[4.0%]∶1[3.7%],P>0.05),差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均無(wú)明顯的頜壞死和確診的非典型股骨骨折。兩組平均SMR值/每年無(wú)明顯差異(A組∶B組=0.46∶0.50,P>0.05)。NRS評(píng)分及及止痛藥用量各監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)均無(wú)明顯差異。uNTX/Cr率僅在48周時(shí)B組高于A組,其他時(shí)間兩組無(wú)明顯差異。骨轉(zhuǎn)移灶緩解:24周及48周時(shí)骨掃描顯示兩組骨轉(zhuǎn)移灶控制情況無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

    2.藥物相關(guān)不良反應(yīng):A組7例(28.0%)、B組5例(18.5%)出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱(A組3例、B組2例),該不良現(xiàn)象常見(jiàn)于施藥后12~36 小時(shí), 體溫37.0~38.5℃,對(duì)癥治療后均緩解。兩組均有2例出現(xiàn)血肌酐升高,且均在治療36周后出現(xiàn),提示存在劑量累積效應(yīng),給予對(duì)癥處理后均能繼續(xù)治療。A組出現(xiàn)1例消化道反應(yīng),表現(xiàn)為惡心、食欲下降。B組1例出現(xiàn)低鉀血癥,但是否與治療有關(guān)很難判定。兩組均未出現(xiàn)3級(jí)及以上的不良事件。見(jiàn)表3。

    表2 兩組時(shí)間相關(guān)的疼痛、uNTX/Cr、骨轉(zhuǎn)移灶緩解情況比較

    注:*表示48周時(shí)兩組,P<0.05

    表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

    討 論

    晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移多為姑息性治療,目的在于緩解骨痛,改善運(yùn)動(dòng)機(jī)能,預(yù)防SREs發(fā)生??刮展前邢蛑委熕幬?bone-targeted agents,BTAs)如唑來(lái)膦酸及地諾單抗,均被證實(shí)可延緩惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生SREs的中位時(shí)間及緩解疼痛癥狀[6]。

    針對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的ZOOM試驗(yàn)及OPTIMIZE-2試驗(yàn)中,所有病人預(yù)先給予唑來(lái)膦酸每4周1次治療9~15個(gè)月后,隨機(jī)分為每4周1次治療組及每12周1次治療組,最終結(jié)果顯示,兩治療組治療效果(SRE發(fā)生率、SMR、uNTX)及不良反應(yīng)均無(wú)明顯差異[7-8]。Andrew等[10]針對(duì)1822例未行雙磷酸鹽治療的乳腺癌、前列腺癌及骨髓瘤的骨轉(zhuǎn)移病人,給予每1個(gè)月1次或每3個(gè)月1次唑來(lái)膦酸治療2年,最終結(jié)果顯示不同惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移病人,兩種不同間期的治療方式,在SREs、sICTP、分層CMH檢驗(yàn)、BPI疼痛評(píng)分及不良反應(yīng)方面,比較發(fā)現(xiàn)3個(gè)月1次治療效果不次于1個(gè)月1次。本臨床研究顯示,唑來(lái)膦酸每12周1次治療劑量,對(duì)減少前列腺癌骨轉(zhuǎn)移所致SREs發(fā)生率不差于每4周1次治療劑量。兩組出現(xiàn)SREs比例無(wú)明顯差異,SMR兩組未有明顯差異。

    一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌(mCRPC)病人的試驗(yàn)表明,643例病人隨機(jī)分為唑來(lái)膦酸組及安慰劑組,結(jié)果表明,唑來(lái)膦酸能減少SREs的發(fā)生率,緩解骨痛,同時(shí)能降低血清BALP水平及減少尿骨吸收標(biāo)志物(uNTx,吡啶啉、脫氧吡啶啉),對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶治療有效,不能改善總生存率[9]。本研究發(fā)現(xiàn),唑來(lái)膦酸不論每4周1次還是每12周1次,在標(biāo)準(zhǔn)劑量4 mg下,均能有效緩解骨痛。本研究仍有部分病人疼痛未有緩解,可能與廣泛骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的病人,建議每天補(bǔ)充鈣劑1200~1500 mg和維生素D400~800 IU[11]。

    NTX 是1型膠原纖維的分子間交聯(lián)物質(zhì),具有獨(dú)特的氨基酸序列及交聯(lián)α2氮端肽,是骨分解破壞特異性最高的指標(biāo)。uNTX/Cr為肌酐糾正尿N-末端肽為臨床檢測(cè)指標(biāo)。胡曉曄等[12]針對(duì)肺癌為主惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究發(fā)現(xiàn),在基線uNTX /Cr水平升高的病人中,唑來(lái)膦酸治療后降至正常者SREs的發(fā)病率均低于未降至正常者,基線uNTX /Cr水平與骨轉(zhuǎn)移后生存無(wú)顯著相關(guān)性。ZOOM研究顯示,就單獨(dú)NTX,兩治療組間比較,支持4周/組[7]。本研究顯示,兩治療組均能有效控制骨病損進(jìn)展,在24周及48周時(shí)段無(wú)明顯差異。各時(shí)間段uNTX/Cr值,每4周1次組值均低于12周/次組值,但僅48周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,仍提示每4周1次組可能優(yōu)于每12周1次。

    唑來(lái)膦酸治療總的耐受性較好,但仍有不良反應(yīng)。本研究未發(fā)現(xiàn)超預(yù)期的不良反應(yīng),最主要的不良反應(yīng)為腎毒性,血肌酐的升高。兩組各有1例出現(xiàn)了腎損害,其他不良反應(yīng)均為1~2級(jí),經(jīng)處理后均能完成治療周期。有研究顯示,盡管12周/次有著更低的積累劑量,但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率未有明顯差異[7,10]。本研究顯示,兩組不良反應(yīng)的差異主要表現(xiàn)在消化道及低血鉀,但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且不良反應(yīng)是否與藥物相關(guān)不能確定。每12周1次組的依從性高于每4周1次組。每4周1次組病人治療拖延現(xiàn)象明顯,可能與澤泰價(jià)格昂貴及病人治療理念有關(guān)。

    綜上所述,針對(duì)前列腺骨轉(zhuǎn)移病人,唑來(lái)膦酸治療每12周1次治療效果不差于每4周1次。本研究為單中心研究,樣本量較小,隨訪時(shí)間不足,不能判斷兩組生存率及相關(guān)時(shí)效積累指標(biāo),且未行進(jìn)一步指標(biāo)分層對(duì)照。期待多中心大樣本臨床研究證實(shí)。

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