急性胰腺炎合并非酒精性脂肪性肝病的臨床特征及預(yù)后分析

嚴(yán)永峰， 蔣 鑫， 鐘 瑞， 徐 歡， 彭 燕, 湯小偉

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 四川 瀘州 646000

Clinical features and prognosis of acute pancreatitis with nonalcoholic fatty liver disease

YANYongfeng,JIANGXin,ZHONGRui,etal.

(DepartmentofGastroenterology,TheAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the association of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with the severity of acute pancreatitis (AP).MethodsA total of 398 patients with AP who were admitted to The Affiliated Hospital of Southwest Medical University from January to August 2019 were enrolled, among whom there were 197 patients with mild acute pancreatitis (MAP), 151 patients with moderate-severe acute pancreatitis (MSAP), and 50 patients with severe acute pancreatitis (SAP). According to the presence or absence of NAFLD, these patients were divided into NAFLD group with 206 patients and non-NAFLD group with 192 patients. The two groups were compared in terms of the clinical features and prognosis, including baseline data, serological markers, etiology, complications, commonly used AP scores, length of hospital stay, and mortality rate. Thet-test or the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of continuous data between two groups; the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between two groups; a logistic regression analysis was performed with the development of MSAP as the endpoint.ResultsThere were significant differences between the two groups in age, proportion of male patients, body mass index, total cholesterol, triglyceride, Na+, white blood cell count, neutrophil count, blood glucose, and serum creatinine (allP<0.05), and compared with the non-NAFLD group, the NAFLD group tended to have a higher proportion of patients with abnormal glucose metabolism or abnormal lipid metabolism (P<0.05). There was a significant difference in etiological composition between the two groups (P<0.001), with the main etiology of hyperlipidemia in the NAFLD group (48.1%) and biliary disease in the non-NAFLD group (57.8%). Compared with the non-NAFLD group, the NAFLD group had significantly higher proportion of patients with MSAP, RANSON score, and Balthazar score (allP<0.05), as well as significantly higher incidence rates of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) (P<0.001), acute peripancreatic fluid collection (χ2=15.820,P<0.001), and acute necrotic collection (χ2=7.012,P=0.008). Compared with the non-NAFLD group, the NAFLD had a significantly higher risk of recurrence (30.6% vs 19.3%,χ2=6.759,P=0.009) and higher incidence rate of multiple organ dysfunction (12.6% vs 8.9%,P>0.05) and mortality rate (3.4% vs 1.2%,P>0.05). NAFLD, abnormal glucose metabolism, and lymphocyte count were independent risk factors for MSAP (allP<0.05).ConclusionAP patients with NAFLD tend to develop SIRS and local complications of the pancreas and have a high disease grade, a poor prognosis, and a high risk of recurrence.

Keywords：pancreatitis; non-alcoholic fatty liver; disease classification; risk factors; prognosis

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床最常見的危急重癥之一，20%～30%為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，SAP患者死亡率高達(dá)15%，其致病原因主要為膽源性、高脂血癥、過度飲酒[1]。近年來高脂血癥胰腺炎(high triglyceride-acute pancreatitis, HTG-AP)的發(fā)病率逐年上升[1-2]。根據(jù)最新指南[3]，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為我國第一大慢性肝病和健康查體肝酶異常的首要原因。關(guān)于NAFLD與AP關(guān)系的研究尚少，本文旨在探討NAFLD與AP疾病程度及預(yù)后之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2019年1月-2019年8月收治的AP患者398例，根據(jù)2019年中國急性胰腺炎診斷指南[4]對(duì)患者進(jìn)行診斷及疾病分級(jí)，具有以下三項(xiàng)中的兩項(xiàng)可診斷為AP：(1)典型腹痛；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶水平大于3倍正常值上限；(3)腹部影像學(xué)結(jié)果提示胰腺和(或)胰周典型改變。根據(jù)有無局部或全身并發(fā)癥、器官功能衰竭及器官功能衰竭持續(xù)時(shí)間是否>48 h，分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)(197例)，中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)(151例)和SAP (50例)。NAFLD診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[3]，符合以下三項(xiàng)中兩項(xiàng)即可：(1)影像學(xué)符合以下兩項(xiàng)之一，①超聲提示肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)，遠(yuǎn)場回聲減弱，和(或)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；②腹部增強(qiáng)CT提示肝臟脂肪樣改變，密度與脾臟相比衰減10 HU，低于40 HU。(2)無飲酒史或乙醇量攝入量<40 g/d(女性<20 g/d)、除外藥物性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑷c外營養(yǎng)等可能導(dǎo)致肝臟脂肪變性的疾病。(3)肝活檢組織學(xué)提示混合性肝細(xì)胞脂肪變性。根據(jù)是否合并NAFLD，分為NAFLD組(206例)和非NAFLD組(192例)。研究方案經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：KY2019162)。

1.2 AP病原學(xué)診斷 膽源性：腹部超聲或CT檢查發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石或肝內(nèi)外膽道結(jié)石，或膽胰管道狹窄、膽道蛔蟲等情況。高脂血癥性：符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清TG水平≥11.30 mmol/L或TG為5.65～11.30 mmol/L，但血清呈乳糜狀，除外其他病因。酒精性：飲酒時(shí)間>5年，每天攝入乙醇量>50 g。其他：不符合a、b、c類診斷標(biāo)準(zhǔn)的AP患者。

1.3 相關(guān)定義[5-6]復(fù)發(fā)：既往有AP病史，此次入院AP診斷明確，發(fā)作間隔時(shí)間大于3個(gè)月，期間AP癥狀、體征完全或基本消失，且無慢性胰腺炎影像學(xué)改變。代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：以包括腰圍、TG、血壓、空腹血糖、HDL-C的常用臨床測量指標(biāo)作為代謝綜合征的簡單診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以上5項(xiàng)指標(biāo)中的3項(xiàng)異?？梢栽\斷為代謝綜合征。糖代謝異常：AP患者在病程起始階段多為禁食狀態(tài)，本文中糖代謝異常指既往診斷糖尿病、存在糖耐量異?；蚩崭寡鞘軗p其中之一，或者本次入院期間多次測得隨機(jī)血糖>11.1 mmol/L。脂代謝異常：高膽固醇血癥，TC≥6.2 mmol/L;高甘油三酯血癥，TG≥2.3 mmol/L；高密度脂蛋白血癥，HDL-C<1.0 mmol/L;低密度脂蛋白血癥，LDL-C≥4.1mmol/L。

1.4 觀察指標(biāo) 患者基礎(chǔ)資料(年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、BMI)、病因?qū)W、血清學(xué)指標(biāo)[血常規(guī)、TG、血糖、電解質(zhì)、CRP、PCT、血清肌酐(SCr)、ALT、AST)；并發(fā)癥包括急性胰周液體聚集(acute peripancreatic fluid accumulation, APFC]、急性胰周壞死物聚集(acute necrotic collection, ANC)、胰腺假性囊腫(pancreatic pseudocyst, PPC)、包裹性壞死(wall-off necrosis, WON)、血栓、胰源性門靜脈高壓、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、肝酶異常、多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction, MODS)；急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP評(píng)分)、RANSON評(píng)分、CT嚴(yán)重指數(shù)(Balthazar-CTS1評(píng)分)、住院日及病死率等。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD組與非NAFLD組基線資料的比較 兩組年齡、男性占比、BMI、TC、TG、Na+、WBC、中性粒細(xì)胞百分比(NEU%)、血糖(Glu)、SCr差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，住院日、Ca2+、LYM、AST、ALT、CRP、PCT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；入院時(shí)NAFLD組更容易合并糖代謝異常及脂代謝異常(P值均<0.05)，兩組合并吸煙、糖尿病、高血壓的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 兩組病原學(xué)的比較 兩組病原學(xué)構(gòu)成差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，NAFLD組以高脂血癥為主，非NAFLD組以膽源性為主(表2)。

2.3 兩組臨床資料和并發(fā)癥的比較 NAFLD組M-SAP占比、RANSON評(píng)分及Balthazar-CTS1評(píng)分較非NAFLD組更高(P值均<0.05)，但兩組間BISAP評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.476)。NAFLD組更容易并發(fā)SIRS(P<0.001)；NAFLD組發(fā)生APFC、ANC的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非NAFLD組(P值均<0.05)，但兩組肝酶異常、PPC、WON、血栓、胰源性門靜脈高壓的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

表1 NAFLD組與非NAFLD組患者基礎(chǔ)資料比較

注：LYM，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；1)由于部分患者入院時(shí)無CRP、PCT及身高和體質(zhì)量數(shù)據(jù)，最終納入CRP共 226例，NAFLD組127例，非NAFLD組99例；PCT 共301例，NAFLD組162例，非NAFLD組139例；BMI 共260例，NAFLD組136例，非NAFLD組124例。

表2 NAFLD組與非NAFLD組臨床資料、并發(fā)癥及預(yù)后比較

2.4 兩組患者預(yù)后的比較 NAFLD組具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(χ2=6.759，P=0.009)。NAFLD組更容易并發(fā)MODS(12.6% vs 8.9%)，且病死率更高(3.4% vs 1.2%)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.5 多因素分析 以M-SAP為終點(diǎn)，行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示：NAFLD、糖代謝異常、LYM為M-SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表3)。

3 討論

我國各地NAFLD 患病率為7.3%～31%，沿海地區(qū)高于內(nèi)陸，男性患病率高于女性[7]。NAFLD 患病率變化與代謝綜合征流行趨勢關(guān)系密切，肥胖人群中NAFLD的患病率高達(dá)90%[8-9]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究[10-14]發(fā)現(xiàn)，合并代謝綜合征的AP患者，病情更重，并且合并多個(gè)代謝綜合征成分的AP患者較合并單個(gè)代謝綜合征成分的患者，有更高的疾病分級(jí)，預(yù)后更差。因此NAFLD 能否加重AP的臨床癥狀及影響預(yù)后，需要進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD組患病人群呈現(xiàn)出男性居多、年輕化、超重的特點(diǎn)，且兩組病因?qū)W構(gòu)成有明顯差異，NAFLD組中HTG-AP發(fā)病率為48.1%，遠(yuǎn)高于非NAFLD組(12%)，考慮與工作和生活中，青年男性在心理及生理上承受的壓力明顯大于女性及中老年男性，且男性攝入更多的高能量低質(zhì)量的食物及缺乏運(yùn)動(dòng)相關(guān)[15-16]。

臨床上15%～25%的AP患者在起病48 h時(shí)迎來第一個(gè)死亡高峰，因此，及時(shí)而準(zhǔn)確的分級(jí)診斷尤為重要。Xu等[17]和Mikolasevic等[18]研究發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD的AP患者炎癥反應(yīng)更重，更容易發(fā)生APFC、ANC、SIRS及MODS，疾病分級(jí)更嚴(yán)重、住院日更長，Wu等[19]和姚俊等[20]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NAFLD是AP患者發(fā)生器官功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且肝臟脂肪變性的程度與AP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究中同樣發(fā)現(xiàn)，NAFLD組患者炎癥反應(yīng)更重、并發(fā)癥多、疾病分級(jí)更高，考慮到代謝綜合征的影響，分析顯示合并NAFLD的人群發(fā)生M-SAP的風(fēng)險(xiǎn)是未合并者的2.187倍，吳迪等[21]和高帆等[22]報(bào)道了相似的結(jié)果，但未排除酒精因素的影響。Mikolasevic等[18]研究顯示NAFLD組患者住院日、入住ICU時(shí)間均高于對(duì)照組，本研究中兩組MODS發(fā)生率及病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，住院日中位數(shù)相等，可能與納入的病例樣本量不足有關(guān)，綜上，NAFLD可作為AP患者疾病分級(jí)診斷一個(gè)參考指標(biāo)。

此外，本研究中發(fā)現(xiàn)NAFLD組合并血糖、血脂代謝異常的比例明顯高于對(duì)照組。血脂代謝產(chǎn)生游離脂肪酸，損傷胰腺腺泡細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮，增加血液黏滯度導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙[23]。一項(xiàng)納入約10萬人的前瞻性研究[24]顯示，人群中血脂成分異常項(xiàng)目越多，AP的發(fā)病率越高。盛志新等[25]研究發(fā)現(xiàn)，有糖尿病疾病基礎(chǔ)或存在胰島素抵抗的患者，血漿炎性因子水平(IL-6、IL-8、TNFα、CRP)明顯高于正常組。NAFLD組血糖、血脂代謝異常的比例明顯高于對(duì)照組，可能是該組更容易發(fā)生APFC、ANC及SIRS的潛在原因。兩個(gè)大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究[26-27]證實(shí)，低分子肝素聯(lián)合胰島素或血漿置換可以有效降低AP患者的血脂、血糖水平，減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。另外，本研究中非NAFLD組合并肝酶異常比例高于NAFLD組(P=0.060)，但肝酶受到藥物、NAFLD、膽道疾病及AP本身等多個(gè)因素影響，其與AP疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系尚存在爭議[28-29]，需要更多的研究來證實(shí)。

另外，本研究結(jié)果顯示NAFLD組較非NAFLD組呈現(xiàn)出明顯的低鈉，考慮為高水平的血脂引起的假性低鈉[30]，最新研究[31]顯示，在HTG-AP患者中，血鈉水平與病情呈負(fù)相關(guān)，可用于HTG-AP的病因診斷(受試者工作特征曲線下面積為0.926)，當(dāng)HTG-AP患者血鈉低于130 mEq/dl時(shí)，更容易發(fā)生急性腎損傷及SIRS，有更高的Ranson評(píng)分和BISAP指數(shù)，本研究中NAFLD組有相似的結(jié)果。

本研究中發(fā)現(xiàn)，NAFLD組較非NAFLD組有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(30.6% vs 19.3%)，考慮與血脂水平相關(guān)。Wu 等[32]對(duì)100例HTG-AP患者隨訪研究，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)次數(shù)與血脂水平相關(guān)。Zafrir 等[33]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TG峰值>3000 mg/dl(比值比為2.92)及近期TG>500 mg/dl(比值比為3.72)均為AP復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NAFLD與生活方式及飲食密切相關(guān)，積極的戶外運(yùn)動(dòng)、改善膳食結(jié)構(gòu)及合理的使用降脂藥物可有效的控制患者病情，此外，益生菌在NAFLD患者中的應(yīng)用尚處于爭議中，需要更多的臨床研究來證實(shí)[8-9]。

表3 M-SAP影響因素的logistic回歸分析

對(duì)于合并NAFLD的AP患者，住院期間應(yīng)注重對(duì)血糖、血脂水平的監(jiān)測，采取積極合理的臨床干預(yù)，以減少并發(fā)癥及器官功能衰竭的發(fā)生。康復(fù)過程中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的健康宣教，指導(dǎo)飲食及藥物使用，避免或減少復(fù)發(fā)。