• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肝內(nèi)固有抗原遞呈細(xì)胞調(diào)控抗HBV免疫應(yīng)答的作用及機(jī)制

    2020-06-17 05:31:58謝曉紅楊東亮
    臨床肝膽病雜志 2020年5期
    關(guān)鍵詞:抗原活化淋巴細(xì)胞

    謝曉紅, 楊東亮, 劉 嘉

    華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 感染科, 武漢 430022

    據(jù)2006年的統(tǒng)計資料,我國現(xiàn)有慢性HBV感染者9300萬人,其中慢性乙型肝炎(CHB)約2000萬例,每年約有30萬人死于CHB所導(dǎo)致的終末期肝病,如肝硬化和肝癌[1]。闡明HBV持續(xù)性感染的機(jī)制,探索清除HBV持續(xù)性感染的新靶點(diǎn)和新策略是該領(lǐng)域亟待解決的重大科學(xué)問題。

    作為被HBV侵犯的主要器官,肝臟具有極其特殊的解剖結(jié)構(gòu)和免疫微環(huán)境。肝血竇是肝臟所獨(dú)有的特殊結(jié)構(gòu),是肝臟微循環(huán)血流灌注和免疫應(yīng)答的主要發(fā)生部位。血液中的各種成分(如淋巴細(xì)胞和病原體等)在肝血竇內(nèi)可較長時間停留,并充分與肝血竇內(nèi)的各種細(xì)胞發(fā)生相互作用,這一過程對于肝內(nèi)天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)生非常重要[2]。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(liver sinusoidal endothelial cells,LSEC)和枯否細(xì)胞(Kupffer cells,KC)是肝血竇內(nèi)最主要的固有抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC),可從血液循環(huán)中有效攝取、加工抗原并交叉遞呈給特異性CD8+T淋巴細(xì)胞。既往研究[3-5]認(rèn)為,與成熟的專職APC遞呈誘導(dǎo)特異性CD8+T淋巴細(xì)胞活化不同,LSEC和KC交叉遞呈抗原往往誘導(dǎo)特異性CD8+T淋巴細(xì)胞形成耐受,表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞喪失細(xì)胞毒效應(yīng)及產(chǎn)生效應(yīng)性細(xì)胞因子(IFNγ和IL-2等)的能力。近年來的研究顯示,除誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受外,LSEC和KC等肝內(nèi)APC在特定條件下,也可促進(jìn)肝內(nèi)抗HBV免疫應(yīng)答的發(fā)生,從而介導(dǎo)HBV的清除(表1)。本文就肝內(nèi)固有APC調(diào)控肝內(nèi)抗HBV免疫應(yīng)答的作用及機(jī)制加以綜述。

    1 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSEC)

    LSEC構(gòu)成了肝血竇的血管壁,是肝內(nèi)非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的主要群體,約占肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的50%。由于LSEC在肝血竇中所處的特殊位置,其暴露于血液中各種成分的刺激之下,并與血液中的淋巴細(xì)胞存在著密切的相互作用。LSEC是一種高效的APC,表達(dá)參與抗原遞呈過程的多種分子,如CD54、CD80、CD86、MHCⅠ/Ⅱ和CD40等,可向CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞遞呈抗原[6-7],從而調(diào)控肝內(nèi)的T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。

    1.1 LSEC介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受 與DC類似,來自于病毒等病原體的外源性抗原可以被LSEC攝取和加工處理,并以交叉遞呈的方式遞呈給抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞[7]。且其交叉遞呈可溶性抗原的能力相較于DC更為高效[8]。與在淋巴結(jié)內(nèi)活化的T淋巴細(xì)胞不同,LSEC交叉遞呈致敏的抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞會在肝內(nèi)滯留[9]。LSEC遞呈抗原給CD8+T淋巴細(xì)胞后,在最初的24 h內(nèi)T淋巴細(xì)胞表面CD25、CD44和PD-1等分子的表達(dá)升高,CD62L的表達(dá)下降,抗原特異性T淋巴細(xì)胞發(fā)生增殖[6,10],這一過程與成熟DC致敏CD8+T淋巴細(xì)胞的過程相似。但與DC致敏誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞持續(xù)增殖不同,LSEC致敏的T淋巴細(xì)胞只發(fā)生短暫地增殖[11]。LSEC表面高表達(dá)PD-L1(B7-H1)分子,抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞被致敏后PD-1分子表達(dá)上調(diào),二者相互作用,導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞無法進(jìn)一步持續(xù)活化[10,12]。LSEC表面表達(dá)的MHC-Ⅰ和CD54等分子決定了LSEC對CD8+T淋巴細(xì)胞的黏附能力[13],這兩種細(xì)胞相互作用之后,LSEC表面CD54分子進(jìn)一步上調(diào),從而穩(wěn)定LSEC對T淋巴細(xì)胞的抑制作用[9]。但T淋巴細(xì)胞也不會經(jīng)歷凋亡,其機(jī)制可能與LSEC致敏的CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)大量的抗凋亡分子bcl-2有關(guān)[10]。未經(jīng)刺激的LSEC幾乎不表達(dá)IL-12,這一關(guān)鍵共刺激信號的缺失,導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞被LSEC致敏后的活化無法持續(xù),IFNγ的產(chǎn)生水平低下[14]。最終被LSEC致敏的T淋巴細(xì)胞被誘導(dǎo)形成耐受,接受TCR再刺激后缺乏IL-2和IFNγ等效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[9],IL-2缺乏進(jìn)一步抑制CD8+T淋巴細(xì)胞活化[6]。此外,LSEC可通過影響其他細(xì)胞功能調(diào)控肝內(nèi)T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答。LSEC與肝內(nèi)DC相互接觸后,可降低DC表面CD80/CD86等共刺激分子的表達(dá),抑制DC對初始T淋巴細(xì)胞的活化功能[15]。LSEC還可以以TGFβ依賴的方式誘導(dǎo)Treg的生成,抑制T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答[5]。通過LSEC遞呈抗原,被致敏的CD4+T淋巴細(xì)胞會發(fā)生增殖,但是不能分化為促炎性的Th1[14]。相反,LSEC可以促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞向Th2方向分化并分泌IL-4[4]。其機(jī)制可能為生理?xiàng)l件下門靜脈血中內(nèi)毒素誘導(dǎo)LSEC產(chǎn)生IL-10和前列腺素E2,降低LSEC表面MHCⅡ和CD86等分子的表達(dá),從而抑制了LSEC致敏CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ的水平,更易向Th2方向分化[16]。上述因素共同參與了LSEC介導(dǎo)的肝內(nèi)T淋巴細(xì)胞免疫耐受形成。

    1.2 LSEC介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞應(yīng)答 越來越多研究表明,在特定條件下,例如在病毒感染或特定天然免疫通路活化等條件下,LSEC可逆轉(zhuǎn)其耐受屬性并促進(jìn)T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。加入CD28可以解除B7-H1依賴的LSEC介導(dǎo)的CD8+T淋巴細(xì)胞的耐受性,表明共刺激/共抑制平衡決定了免疫耐受或免疫活化狀態(tài)[17]。靜息狀態(tài)下LSEC缺乏IL-12表達(dá),而外源性IL-12則增加了LSEC對記憶和幼稚CD4+T淋巴細(xì)胞的輔助功能。在組織損傷時單核細(xì)胞會滲透到肝臟,由肝臟的APC誘導(dǎo)的局部免疫反應(yīng)可以通過血液來源的單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12增強(qiáng)[14]。有趣的是,將脾臟細(xì)胞加入到LSEC和CD4+T淋巴細(xì)胞的共培養(yǎng)體系中,導(dǎo)致了Th1表型的誘導(dǎo),這表明LSEC介導(dǎo)的幼稚CD4+T淋巴細(xì)胞的失活可以被其他APC細(xì)胞群所克服[14]。筆者前期的研究[12]也顯示,TLR1/2配體刺激LSEC可誘導(dǎo)其活化,分泌IL-12且維持PD-L1表達(dá)水平不上調(diào),進(jìn)而誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞增殖并且產(chǎn)生IFNγ。改變抗原濃度也會對LSEC的免疫活性產(chǎn)生影響。LSEC遞呈低濃度卵清白蛋白抗原時,誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生耐受,而當(dāng)提高抗原濃度10倍,LSEC不僅不能誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生耐受,相反,CD8+T淋巴細(xì)胞分化為功能性效應(yīng)T淋巴細(xì)胞[18]。Kern等[19]在小鼠巨細(xì)胞病毒感染模型中首次表明,病毒感染LSEC后可誘導(dǎo)其功能成熟,進(jìn)而促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞免疫。Bottcher等[20]首次提出LSEC交叉遞呈抗原致敏的抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞還存在第三種命運(yùn),即分化為具有增殖潛能的記憶性T淋巴細(xì)胞。這些記憶性T淋巴細(xì)胞與中樞記憶性T淋巴細(xì)胞相似,可重新定位到次級淋巴組織,再次接受TCR/CD28/IL-12共同刺激時,可以快速分化為效應(yīng)T淋巴細(xì)胞。這種記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞分化伴隨著迅速而短暫的顆粒酶B(GzmB)的表達(dá)和效應(yīng)功能的誘導(dǎo),早期短暫的GzmB表達(dá)依賴于LSEC分泌的IL-6介導(dǎo)的跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[21]。在此過程中,如果存在激活的Th1,其分泌的IL-2可顯著增強(qiáng)LSEC致敏的CD8+T淋巴細(xì)胞GzmB的表達(dá)水平,且啟動更加迅速[22]。

    LSEC的活化狀態(tài)對調(diào)控肝內(nèi)抗HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答至關(guān)重要。筆者的研究[23-24]顯示,刺激NOD1信號通路在體內(nèi)體外均可誘導(dǎo)LSEC活化和成熟,促進(jìn)肝內(nèi)抗HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答,進(jìn)而在HBV慢性復(fù)制小鼠模型中加速HBV的清除。在HBV自然感染過程中,T淋巴細(xì)胞表面膜CD100會被剪切釋放形成可溶性CD100,這一分子可誘導(dǎo)LSEC活化,進(jìn)而促進(jìn)抗HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答并介導(dǎo)病毒的肝內(nèi)清除[25]。筆者新近研究發(fā)現(xiàn),HBV感染過程中產(chǎn)生的HBeAg也具有誘導(dǎo)LSCE的免疫功能成熟進(jìn)而促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞免疫功能的作用。此外,LSEC表面可結(jié)合活化的血小板,進(jìn)而使得活化的HBV特異性效應(yīng)T淋巴細(xì)胞可以錨著于其表面,通過LSEC間的窗隙與HBV感染的肝細(xì)胞接觸,發(fā)揮殺傷作用[26]。上述機(jī)制顯示LSEC在急性HBV感染的肝內(nèi)免疫清除過程中發(fā)揮了重要作用。

    2 枯否細(xì)胞(KC)

    KC是肝臟的常駐巨噬細(xì)胞,除了由肝源性前體維持[27],還可以以巨噬細(xì)胞集落刺激因子依賴的方式從單核細(xì)胞衍生。它們與LSEC一起形成應(yīng)對病原體入侵肝臟的第一道屏障。KC的主要功能是清除門靜脈循環(huán)中的內(nèi)毒素、釋放可溶性介質(zhì)和提供抗原,有效地將抗原呈遞給免疫活性細(xì)胞[28-30]。在抗原攝取或刺激下,KC可被激活并分泌一系列的細(xì)胞因子(IFNα/β、TNFα),進(jìn)行T淋巴細(xì)胞的招募[31-32]。

    2.1 KC介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞耐受 KC是肝內(nèi)免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的重要參與者,通常與維持肝臟免疫耐受環(huán)境相關(guān)[33]。在體外誘導(dǎo)分化之后,KC顯示出更快速且持續(xù)地上調(diào)抗炎細(xì)胞因子編碼基因的表達(dá)[34]。相較于脾臟DC致敏的T淋巴細(xì)胞,KC致敏的T淋巴細(xì)胞表達(dá)相當(dāng)水平的CD69,但CD25表達(dá)水平及IL-2分泌水平低下,從而導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞失能[35]。在脂多糖刺激下,KC同樣釋放出大量的IL-10[36],而生理?xiàng)l件下門靜脈血中內(nèi)毒素即可誘導(dǎo)KC分泌IL-10[16],肝竇局部IL-10濃度較高,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受。與此一致,IL-10受體阻斷可以部分恢復(fù)CD8 T淋巴細(xì)胞功能[37]。此外,與LSEC相同,KC可以抑制DC誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞活化[35]。在病毒性肝炎中,大多數(shù)KC被激活并表達(dá)高水平的CD80、CD40和MHC-Ⅱ分子,從而獲得專職APC的表型[38]。

    HBV感染的慢性化與年齡顯著相關(guān),KC在這一過程中發(fā)揮重要作用。研究[39]顯示,HBV陽性孕鼠的HBeAg可刺激子代小鼠的KC,誘導(dǎo)其分化為M2型巨噬細(xì)胞并上調(diào)PD-L1的表達(dá),從而抑制抗HBV特異性的T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。這些HBeAg暴露過的子代小鼠出生后再次接受HBV攻擊后會發(fā)展為慢性化感染。此外,接受HBV攻擊后,幼年小鼠的慢性化比例要顯著高于成年小鼠。進(jìn)一步研究[40]顯示成年小鼠肝內(nèi)KC較幼年小鼠顯著減少,且其細(xì)胞上的TLR4表達(dá)也較幼年小鼠低,也提示了KC在介導(dǎo)HBV慢性化的過程中發(fā)揮重要作用。敲除幼年小鼠的KC可增強(qiáng)Ly6C+單核細(xì)胞的肝內(nèi)募集,促進(jìn)HBV特異性CD8 T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增及效應(yīng)功能,加速HBV的清除[40-41]。乙型肝炎核心抗原可通過激活TLR2信號通路誘導(dǎo)KC產(chǎn)生IL-10,從而誘導(dǎo)HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞耐受并致感染慢性化[42]。TLR2基因敲除或敲除小鼠的KC可增強(qiáng)小鼠體內(nèi)的HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答并促進(jìn)HBV的清除[42]。筆者近期研究[37]也發(fā)現(xiàn),HBsAg也可通過TLR2信號通路誘導(dǎo)KC擴(kuò)增以及增加IL-10的分泌,進(jìn)而抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的功能。另外,HBeAg通過抑制NF-κB磷酸化以及抑制活性氧生成,抑制KC的NLRP3炎癥小體活化與IL-1β產(chǎn)生,這可能也是HBV免疫耐受形成的機(jī)制之一[43]。

    2.2 KC介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞活化 KC可以在肝臟原位激活抗原特異性CD4+T淋巴細(xì)胞[44]。KC識別HBV或HBsAg后,迅速誘導(dǎo)IL-6、IL-1β、TNFα產(chǎn)生,促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞活化[45],并且可以在感染早期控制HBV復(fù)制[46]。Poly I:C可以顯著上調(diào)KC表達(dá)MHC-Ⅱ、B7-1、B7-2和ICAM-1,增強(qiáng)活化T淋巴細(xì)胞的功能;另一方面,吲哚美辛可以抑制KC分泌前列腺素,抑制KC介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞耐受[35]。Poly I:C還能上調(diào)KC表達(dá)CXCL13,促進(jìn)肝內(nèi)免疫,加速HBV清除[47]。KC在炎癥刺激下產(chǎn)生的細(xì)胞因子也可影響肝竇內(nèi)其他細(xì)胞的活性[36]。

    3 肝內(nèi)其他APC

    肝竇內(nèi)的低速血流有利于淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞之間的相互接觸。肝臟微絨毛可以通過LSEC窗隙延伸到肝竇腔[48]。T淋巴細(xì)胞胞質(zhì)也會形成偽足穿過LSEC窗孔延伸到Disse腔,與肝細(xì)胞微絨毛緊密接觸[26,49]。肝細(xì)胞表面大量表達(dá)MHC-Ⅰ和ICAM-1分子,可遞呈抗原給T淋巴細(xì)胞[50]。值得注意的是,肝臟ICAM-1并非均勻分布,而是集中分布在肝竇表面。LFA-1在淋巴細(xì)胞微絨毛上表達(dá),可能通過其配體ICAM-1與肝細(xì)胞相互作用[49]。新近研究[51]顯示,HBV感染過程中,肝細(xì)胞可遞呈抗原給CD8+T淋巴細(xì)胞并誘導(dǎo)其活化和增殖,但不能使其分化為效應(yīng)T淋巴細(xì)胞,而是表現(xiàn)為功能耗竭T淋巴細(xì)胞的特征。如果給與IL-2信號刺激,可挽救這些T淋巴細(xì)胞的功能。

    肝星狀細(xì)胞也能夠處理外源性抗原肽,遞呈給CD4+T淋巴細(xì)胞,并以交叉遞呈的方式致敏CD8+T淋巴細(xì)胞,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化并發(fā)揮功能[52]。

    4 總結(jié)與展望

    肝內(nèi)固有APC在調(diào)控肝臟免疫應(yīng)答、維持肝臟免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。在生理?xiàng)l件下,肝內(nèi)固有APC可以通過多種機(jī)制誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受,避免肝內(nèi)病理免疫損傷的發(fā)生。然而,上述機(jī)制也會被HBV利用從而幫助其建立持續(xù)性感染。隨著研究的深入,目前已發(fā)現(xiàn)在HBV感染過程中,多種機(jī)制參與了調(diào)控肝內(nèi)固有APC的活化狀態(tài),進(jìn)而決定肝內(nèi)抗HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度并影響病毒的清除。但目前對于肝內(nèi)APC功能的研究多停留在單個細(xì)胞亞群的水平,仍缺乏對肝內(nèi)不同細(xì)胞群體間以及肝內(nèi)和肝外免疫細(xì)胞間的互作網(wǎng)絡(luò)的整體認(rèn)識。進(jìn)一步深入闡明相關(guān)機(jī)制將為探索更有效的阻斷HBV持續(xù)性感染的免疫干預(yù)策略提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    表1 肝內(nèi)固有APC調(diào)控肝內(nèi)抗HBV免疫應(yīng)答的作用及機(jī)制

    猜你喜歡
    抗原活化淋巴細(xì)胞
    無Sn-Pd活化法制備PANI/Cu導(dǎo)電織物
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    小學(xué)生活化寫作教學(xué)思考
    梅毒螺旋體TpN17抗原的表達(dá)及純化
    結(jié)核分枝桿菌抗原Lppx和MT0322人T細(xì)胞抗原表位的多態(tài)性研究
    APOBEC-3F和APOBEC-3G與乙肝核心抗原的相互作用研究
    探討CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞在HCV早期感染的作用
    鹽酸克倫特羅人工抗原的制備與鑒定
    基于B-H鍵的活化對含B-C、B-Cl、B-P鍵的碳硼烷硼端衍生物的合成與表征
    乳腺癌原發(fā)灶T淋巴細(xì)胞浸潤與預(yù)后的關(guān)系
    国产1区2区3区精品| 亚洲av成人av| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| xxxwww97欧美| 两个人看的免费小视频| 亚洲av五月六月丁香网| 男女午夜视频在线观看| 欧美激情极品国产一区二区三区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲国产精品999在线| 成人免费观看视频高清| 亚洲成人久久爱视频| 成人三级做爰电影| 日本熟妇午夜| 午夜福利在线在线| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 丝袜人妻中文字幕| 制服人妻中文乱码| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲欧美激情综合另类| 黑人操中国人逼视频| 少妇粗大呻吟视频| 国产三级黄色录像| 很黄的视频免费| 国产激情欧美一区二区| 黄色 视频免费看| 宅男免费午夜| 精品欧美国产一区二区三| 中文字幕精品亚洲无线码一区 | 男男h啪啪无遮挡| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲五月色婷婷综合| 久久亚洲精品不卡| 最近最新免费中文字幕在线| 天堂影院成人在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲黑人精品在线| 久久久久精品国产欧美久久久| 免费无遮挡裸体视频| 久久狼人影院| 视频在线观看一区二区三区| 男女那种视频在线观看| 国产成人欧美| 十八禁网站免费在线| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产99久久九九免费精品| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 91国产中文字幕| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 一级黄色大片毛片| 88av欧美| 日本一区二区免费在线视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久久精品欧美日韩精品| 三级毛片av免费| 中文字幕久久专区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产真实乱freesex| 日日夜夜操网爽| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲久久久国产精品| 香蕉国产在线看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产亚洲欧美在线一区二区| 成人国语在线视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 精品乱码久久久久久99久播| 女警被强在线播放| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲片人在线观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 一区二区三区激情视频| 啦啦啦 在线观看视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产激情久久老熟女| 国产精品98久久久久久宅男小说| 一二三四社区在线视频社区8| 后天国语完整版免费观看| 日日夜夜操网爽| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 成人三级做爰电影| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 亚洲成国产人片在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲美女黄片视频| 一级片免费观看大全| 国产精品永久免费网站| 日韩免费av在线播放| 91成年电影在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 一本久久中文字幕| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 波多野结衣高清无吗| 99国产综合亚洲精品| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 一本大道久久a久久精品| 美女免费视频网站| 国产精华一区二区三区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产精品av久久久久免费| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 欧美成人午夜精品| 亚洲无线在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 午夜久久久久精精品| 欧美三级亚洲精品| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 老司机靠b影院| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产视频内射| 一级黄色大片毛片| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美一级a爱片免费观看看 | 久久久久久久精品吃奶| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| av有码第一页| 在线观看免费日韩欧美大片| 色综合欧美亚洲国产小说| 免费在线观看日本一区| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲精品在线美女| 妹子高潮喷水视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲国产看品久久| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久精品91蜜桃| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美丝袜亚洲另类 | 免费在线观看亚洲国产| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 人成视频在线观看免费观看| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲自拍偷在线| 男女视频在线观看网站免费 | 动漫黄色视频在线观看| 国产黄a三级三级三级人| 欧美色欧美亚洲另类二区| 又黄又爽又免费观看的视频| 久久香蕉国产精品| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲九九香蕉| 男女那种视频在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 韩国av一区二区三区四区| 在线观看一区二区三区| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲激情在线av| 亚洲成人久久爱视频| 天天一区二区日本电影三级| 久久精品影院6| 两人在一起打扑克的视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲无线在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 韩国精品一区二区三区| 嫁个100分男人电影在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品久久久av美女十八| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 免费av毛片视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 女性被躁到高潮视频| 国产在线观看jvid| 成在线人永久免费视频| 黄片大片在线免费观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 精品国内亚洲2022精品成人| 色哟哟哟哟哟哟| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲av熟女| 免费在线观看黄色视频的| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 精品不卡国产一区二区三区| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 99国产综合亚洲精品| 亚洲人成伊人成综合网2020| 99精品在免费线老司机午夜| 精品不卡国产一区二区三区| 午夜福利欧美成人| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 18美女黄网站色大片免费观看| 精品日产1卡2卡| 91九色精品人成在线观看| 在线观看www视频免费| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| tocl精华| 国产乱人伦免费视频| 国产午夜精品久久久久久| 人妻久久中文字幕网| 亚洲精品国产区一区二| 欧美黑人巨大hd| 中文字幕av电影在线播放| 日韩精品免费视频一区二区三区| 很黄的视频免费| 在线观看免费视频日本深夜| 精品免费久久久久久久清纯| 午夜日韩欧美国产| 欧美黑人精品巨大| 国产亚洲欧美98| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 我的亚洲天堂| 国产av一区二区精品久久| 国产真实乱freesex| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产av不卡久久| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品综合久久久久久久免费| 一区二区三区精品91| 一本大道久久a久久精品| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 一进一出好大好爽视频| 精品久久蜜臀av无| 18禁观看日本| 麻豆av在线久日| 中文资源天堂在线| 欧美激情极品国产一区二区三区| 欧美久久黑人一区二区| 国内揄拍国产精品人妻在线 | 韩国av一区二区三区四区| 丁香欧美五月| 人成视频在线观看免费观看| 观看免费一级毛片| 久久久久久九九精品二区国产 | 禁无遮挡网站| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产野战对白在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 美女免费视频网站| 后天国语完整版免费观看| 一级毛片精品| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产伦人伦偷精品视频| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 欧美黑人精品巨大| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲午夜理论影院| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 麻豆av在线久日| 一级毛片高清免费大全| 国产成人系列免费观看| 在线观看午夜福利视频| 久久久久久久久中文| 村上凉子中文字幕在线| 久久久久久久精品吃奶| 久久久久精品国产欧美久久久| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产三级黄色录像| 好男人在线观看高清免费视频 | 深夜精品福利| 给我免费播放毛片高清在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 大型黄色视频在线免费观看| av有码第一页| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲美女黄片视频| 满18在线观看网站| 国产av一区在线观看免费| 亚洲色图av天堂| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲天堂国产精品一区在线| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 桃色一区二区三区在线观看| 午夜免费成人在线视频| 精品欧美国产一区二区三| 一级a爱视频在线免费观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 人人妻人人看人人澡| 99热只有精品国产| 制服人妻中文乱码| 国产精品,欧美在线| 校园春色视频在线观看| 国产一区二区三区视频了| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 91麻豆av在线| 婷婷精品国产亚洲av| 国产一区二区在线av高清观看| 成人三级做爰电影| 麻豆久久精品国产亚洲av| 色综合站精品国产| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久久久久久久中文| 成人三级黄色视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 精品国内亚洲2022精品成人| 婷婷精品国产亚洲av在线| 性色av乱码一区二区三区2| 日韩欧美在线二视频| 亚洲专区国产一区二区| 十八禁网站免费在线| 亚洲欧美激情综合另类| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 精品国产美女av久久久久小说| 成人手机av| 欧美精品啪啪一区二区三区| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产精品av久久久久免费| 一区二区三区国产精品乱码| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 一级毛片女人18水好多| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 最近最新中文字幕大全电影3 | 性欧美人与动物交配| 亚洲精品在线观看二区| 成年免费大片在线观看| 久久国产乱子伦精品免费另类| 美女 人体艺术 gogo| 免费在线观看影片大全网站| 欧美日韩一级在线毛片| 成人国产一区最新在线观看| 免费在线观看亚洲国产| 久久人人精品亚洲av| 午夜激情福利司机影院| 波多野结衣高清无吗| bbb黄色大片| 午夜福利高清视频| bbb黄色大片| 日韩免费av在线播放| 午夜精品久久久久久毛片777| 精品国产亚洲在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久久久久九九精品二区国产 | 日日夜夜操网爽| 草草在线视频免费看| 黄色片一级片一级黄色片| 美女国产高潮福利片在线看| 啦啦啦免费观看视频1| 男人的好看免费观看在线视频 | 美女扒开内裤让男人捅视频| 白带黄色成豆腐渣| 香蕉av资源在线| 国内精品久久久久久久电影| 国产精品1区2区在线观看.| 国产欧美日韩精品亚洲av| 性欧美人与动物交配| 亚洲成人免费电影在线观看| videosex国产| 欧美另类亚洲清纯唯美| 999精品在线视频| 国产高清有码在线观看视频 | 久久香蕉国产精品| 久久青草综合色| АⅤ资源中文在线天堂| 中文字幕av电影在线播放| 国产精品九九99| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲中文av在线| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 色婷婷久久久亚洲欧美| 啪啪无遮挡十八禁网站| 白带黄色成豆腐渣| av超薄肉色丝袜交足视频| 欧美日韩精品网址| 丝袜人妻中文字幕| 身体一侧抽搐| 美女 人体艺术 gogo| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产三级在线视频| 成人亚洲精品av一区二区| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产人伦9x9x在线观看| www.999成人在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲精品美女久久av网站| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| а√天堂www在线а√下载| 色老头精品视频在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产成年人精品一区二区| 亚洲在线自拍视频| 国产精品九九99| 99久久99久久久精品蜜桃| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 白带黄色成豆腐渣| 91国产中文字幕| 亚洲成人久久性| 热99re8久久精品国产| 男女午夜视频在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 日韩精品免费视频一区二区三区| 最新美女视频免费是黄的| 深夜精品福利| 色播在线永久视频| 国产黄色小视频在线观看| 日韩精品中文字幕看吧| 嫁个100分男人电影在线观看| 丝袜在线中文字幕| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲自拍偷在线| 精品日产1卡2卡| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 中文字幕最新亚洲高清| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 一级毛片高清免费大全| 男女之事视频高清在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| x7x7x7水蜜桃| 97碰自拍视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 色综合亚洲欧美另类图片| 九色国产91popny在线| 十八禁网站免费在线| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 91成年电影在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美不卡视频在线免费观看 | 91大片在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲av片天天在线观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 日韩大码丰满熟妇| 午夜视频精品福利| av片东京热男人的天堂| 国产主播在线观看一区二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 精华霜和精华液先用哪个| 国产成人av教育| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 99久久综合精品五月天人人| 91成人精品电影| 一进一出抽搐动态| 999精品在线视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产成人系列免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久久久久大精品| 欧美不卡视频在线免费观看 | 在线播放国产精品三级| 国产精品九九99| 无限看片的www在线观看| a级毛片在线看网站| 身体一侧抽搐| 在线av久久热| 少妇被粗大的猛进出69影院| 一级毛片女人18水好多| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 波多野结衣av一区二区av| 国产成人啪精品午夜网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| netflix在线观看网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产精品九九99| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 一边摸一边抽搐一进一小说| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产成人欧美在线观看| 亚洲第一青青草原| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 日韩欧美 国产精品| 夜夜夜夜夜久久久久| 黄色女人牲交| 一区二区三区国产精品乱码| 免费搜索国产男女视频| 少妇粗大呻吟视频| 99久久综合精品五月天人人| 天堂动漫精品| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 大香蕉久久成人网| 国产三级在线视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲色图av天堂| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 美女免费视频网站| 我的亚洲天堂| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 国产爱豆传媒在线观看 | 国产乱人伦免费视频| 久久久国产成人免费| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产精品 欧美亚洲| 黄色视频不卡| 激情在线观看视频在线高清| 欧美日韩一级在线毛片| 在线观看一区二区三区| 中文字幕av电影在线播放| av视频在线观看入口| 亚洲精品在线美女| 国产单亲对白刺激| 免费在线观看完整版高清| 香蕉久久夜色| 久久性视频一级片| 国产野战对白在线观看| xxx96com| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 精品不卡国产一区二区三区| 国产日本99.免费观看| 免费av毛片视频| 亚洲国产欧美网| 1024视频免费在线观看| 午夜免费成人在线视频| 91大片在线观看| 亚洲九九香蕉| 亚洲精品在线美女| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 岛国视频午夜一区免费看| 国产成+人综合+亚洲专区| 久久性视频一级片| 国产精品久久久av美女十八| 日韩大尺度精品在线看网址| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 天天添夜夜摸| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲av电影在线进入| 看片在线看免费视频| a级毛片a级免费在线| 在线观看舔阴道视频| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲最大成人中文| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产高清videossex| 午夜免费观看网址| 亚洲在线自拍视频| 国产一区二区激情短视频| 看黄色毛片网站| videosex国产| 国产伦一二天堂av在线观看| 男女视频在线观看网站免费 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 一级a爱视频在线免费观看| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲第一青青草原| 日韩国内少妇激情av| 午夜精品久久久久久毛片777| 男女下面进入的视频免费午夜 | 久久精品人妻少妇| 在线播放国产精品三级| 久久中文字幕人妻熟女| 国产99白浆流出| 精品日产1卡2卡| 国产亚洲欧美在线一区二区| 麻豆成人av在线观看| 最新在线观看一区二区三区| www.999成人在线观看| 美女国产高潮福利片在线看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 免费电影在线观看免费观看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久香蕉激情| 国产精品久久久人人做人人爽| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 久久午夜亚洲精品久久| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 成人欧美大片| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲美女黄片视频| 国产99久久九九免费精品| 日本 欧美在线| 国产野战对白在线观看| 久久青草综合色| 久久精品91无色码中文字幕| 无遮挡黄片免费观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 满18在线观看网站| 久久欧美精品欧美久久欧美| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久精品国产亚洲av高清一级| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 制服人妻中文乱码| 满18在线观看网站| 国产精品影院久久| 我的亚洲天堂| 啪啪无遮挡十八禁网站| 男女午夜视频在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久精品91无色码中文字幕| 在线视频色国产色| 看片在线看免费视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 亚洲国产欧美网| 国产av又大| 久久狼人影院| 国产熟女xx| 一本一本综合久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 |