• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肝內(nèi)固有抗原遞呈細(xì)胞調(diào)控抗HBV免疫應(yīng)答的作用及機(jī)制

    2020-06-17 05:31:58謝曉紅楊東亮
    臨床肝膽病雜志 2020年5期
    關(guān)鍵詞:抗原活化淋巴細(xì)胞

    謝曉紅, 楊東亮, 劉 嘉

    華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 感染科, 武漢 430022

    據(jù)2006年的統(tǒng)計資料,我國現(xiàn)有慢性HBV感染者9300萬人,其中慢性乙型肝炎(CHB)約2000萬例,每年約有30萬人死于CHB所導(dǎo)致的終末期肝病,如肝硬化和肝癌[1]。闡明HBV持續(xù)性感染的機(jī)制,探索清除HBV持續(xù)性感染的新靶點(diǎn)和新策略是該領(lǐng)域亟待解決的重大科學(xué)問題。

    作為被HBV侵犯的主要器官,肝臟具有極其特殊的解剖結(jié)構(gòu)和免疫微環(huán)境。肝血竇是肝臟所獨(dú)有的特殊結(jié)構(gòu),是肝臟微循環(huán)血流灌注和免疫應(yīng)答的主要發(fā)生部位。血液中的各種成分(如淋巴細(xì)胞和病原體等)在肝血竇內(nèi)可較長時間停留,并充分與肝血竇內(nèi)的各種細(xì)胞發(fā)生相互作用,這一過程對于肝內(nèi)天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)生非常重要[2]。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(liver sinusoidal endothelial cells,LSEC)和枯否細(xì)胞(Kupffer cells,KC)是肝血竇內(nèi)最主要的固有抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC),可從血液循環(huán)中有效攝取、加工抗原并交叉遞呈給特異性CD8+T淋巴細(xì)胞。既往研究[3-5]認(rèn)為,與成熟的專職APC遞呈誘導(dǎo)特異性CD8+T淋巴細(xì)胞活化不同,LSEC和KC交叉遞呈抗原往往誘導(dǎo)特異性CD8+T淋巴細(xì)胞形成耐受,表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞喪失細(xì)胞毒效應(yīng)及產(chǎn)生效應(yīng)性細(xì)胞因子(IFNγ和IL-2等)的能力。近年來的研究顯示,除誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受外,LSEC和KC等肝內(nèi)APC在特定條件下,也可促進(jìn)肝內(nèi)抗HBV免疫應(yīng)答的發(fā)生,從而介導(dǎo)HBV的清除(表1)。本文就肝內(nèi)固有APC調(diào)控肝內(nèi)抗HBV免疫應(yīng)答的作用及機(jī)制加以綜述。

    1 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSEC)

    LSEC構(gòu)成了肝血竇的血管壁,是肝內(nèi)非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的主要群體,約占肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的50%。由于LSEC在肝血竇中所處的特殊位置,其暴露于血液中各種成分的刺激之下,并與血液中的淋巴細(xì)胞存在著密切的相互作用。LSEC是一種高效的APC,表達(dá)參與抗原遞呈過程的多種分子,如CD54、CD80、CD86、MHCⅠ/Ⅱ和CD40等,可向CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞遞呈抗原[6-7],從而調(diào)控肝內(nèi)的T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。

    1.1 LSEC介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受 與DC類似,來自于病毒等病原體的外源性抗原可以被LSEC攝取和加工處理,并以交叉遞呈的方式遞呈給抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞[7]。且其交叉遞呈可溶性抗原的能力相較于DC更為高效[8]。與在淋巴結(jié)內(nèi)活化的T淋巴細(xì)胞不同,LSEC交叉遞呈致敏的抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞會在肝內(nèi)滯留[9]。LSEC遞呈抗原給CD8+T淋巴細(xì)胞后,在最初的24 h內(nèi)T淋巴細(xì)胞表面CD25、CD44和PD-1等分子的表達(dá)升高,CD62L的表達(dá)下降,抗原特異性T淋巴細(xì)胞發(fā)生增殖[6,10],這一過程與成熟DC致敏CD8+T淋巴細(xì)胞的過程相似。但與DC致敏誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞持續(xù)增殖不同,LSEC致敏的T淋巴細(xì)胞只發(fā)生短暫地增殖[11]。LSEC表面高表達(dá)PD-L1(B7-H1)分子,抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞被致敏后PD-1分子表達(dá)上調(diào),二者相互作用,導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞無法進(jìn)一步持續(xù)活化[10,12]。LSEC表面表達(dá)的MHC-Ⅰ和CD54等分子決定了LSEC對CD8+T淋巴細(xì)胞的黏附能力[13],這兩種細(xì)胞相互作用之后,LSEC表面CD54分子進(jìn)一步上調(diào),從而穩(wěn)定LSEC對T淋巴細(xì)胞的抑制作用[9]。但T淋巴細(xì)胞也不會經(jīng)歷凋亡,其機(jī)制可能與LSEC致敏的CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)大量的抗凋亡分子bcl-2有關(guān)[10]。未經(jīng)刺激的LSEC幾乎不表達(dá)IL-12,這一關(guān)鍵共刺激信號的缺失,導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞被LSEC致敏后的活化無法持續(xù),IFNγ的產(chǎn)生水平低下[14]。最終被LSEC致敏的T淋巴細(xì)胞被誘導(dǎo)形成耐受,接受TCR再刺激后缺乏IL-2和IFNγ等效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[9],IL-2缺乏進(jìn)一步抑制CD8+T淋巴細(xì)胞活化[6]。此外,LSEC可通過影響其他細(xì)胞功能調(diào)控肝內(nèi)T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答。LSEC與肝內(nèi)DC相互接觸后,可降低DC表面CD80/CD86等共刺激分子的表達(dá),抑制DC對初始T淋巴細(xì)胞的活化功能[15]。LSEC還可以以TGFβ依賴的方式誘導(dǎo)Treg的生成,抑制T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答[5]。通過LSEC遞呈抗原,被致敏的CD4+T淋巴細(xì)胞會發(fā)生增殖,但是不能分化為促炎性的Th1[14]。相反,LSEC可以促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞向Th2方向分化并分泌IL-4[4]。其機(jī)制可能為生理?xiàng)l件下門靜脈血中內(nèi)毒素誘導(dǎo)LSEC產(chǎn)生IL-10和前列腺素E2,降低LSEC表面MHCⅡ和CD86等分子的表達(dá),從而抑制了LSEC致敏CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ的水平,更易向Th2方向分化[16]。上述因素共同參與了LSEC介導(dǎo)的肝內(nèi)T淋巴細(xì)胞免疫耐受形成。

    1.2 LSEC介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞應(yīng)答 越來越多研究表明,在特定條件下,例如在病毒感染或特定天然免疫通路活化等條件下,LSEC可逆轉(zhuǎn)其耐受屬性并促進(jìn)T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。加入CD28可以解除B7-H1依賴的LSEC介導(dǎo)的CD8+T淋巴細(xì)胞的耐受性,表明共刺激/共抑制平衡決定了免疫耐受或免疫活化狀態(tài)[17]。靜息狀態(tài)下LSEC缺乏IL-12表達(dá),而外源性IL-12則增加了LSEC對記憶和幼稚CD4+T淋巴細(xì)胞的輔助功能。在組織損傷時單核細(xì)胞會滲透到肝臟,由肝臟的APC誘導(dǎo)的局部免疫反應(yīng)可以通過血液來源的單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12增強(qiáng)[14]。有趣的是,將脾臟細(xì)胞加入到LSEC和CD4+T淋巴細(xì)胞的共培養(yǎng)體系中,導(dǎo)致了Th1表型的誘導(dǎo),這表明LSEC介導(dǎo)的幼稚CD4+T淋巴細(xì)胞的失活可以被其他APC細(xì)胞群所克服[14]。筆者前期的研究[12]也顯示,TLR1/2配體刺激LSEC可誘導(dǎo)其活化,分泌IL-12且維持PD-L1表達(dá)水平不上調(diào),進(jìn)而誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞增殖并且產(chǎn)生IFNγ。改變抗原濃度也會對LSEC的免疫活性產(chǎn)生影響。LSEC遞呈低濃度卵清白蛋白抗原時,誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生耐受,而當(dāng)提高抗原濃度10倍,LSEC不僅不能誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生耐受,相反,CD8+T淋巴細(xì)胞分化為功能性效應(yīng)T淋巴細(xì)胞[18]。Kern等[19]在小鼠巨細(xì)胞病毒感染模型中首次表明,病毒感染LSEC后可誘導(dǎo)其功能成熟,進(jìn)而促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞免疫。Bottcher等[20]首次提出LSEC交叉遞呈抗原致敏的抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞還存在第三種命運(yùn),即分化為具有增殖潛能的記憶性T淋巴細(xì)胞。這些記憶性T淋巴細(xì)胞與中樞記憶性T淋巴細(xì)胞相似,可重新定位到次級淋巴組織,再次接受TCR/CD28/IL-12共同刺激時,可以快速分化為效應(yīng)T淋巴細(xì)胞。這種記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞分化伴隨著迅速而短暫的顆粒酶B(GzmB)的表達(dá)和效應(yīng)功能的誘導(dǎo),早期短暫的GzmB表達(dá)依賴于LSEC分泌的IL-6介導(dǎo)的跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[21]。在此過程中,如果存在激活的Th1,其分泌的IL-2可顯著增強(qiáng)LSEC致敏的CD8+T淋巴細(xì)胞GzmB的表達(dá)水平,且啟動更加迅速[22]。

    LSEC的活化狀態(tài)對調(diào)控肝內(nèi)抗HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答至關(guān)重要。筆者的研究[23-24]顯示,刺激NOD1信號通路在體內(nèi)體外均可誘導(dǎo)LSEC活化和成熟,促進(jìn)肝內(nèi)抗HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答,進(jìn)而在HBV慢性復(fù)制小鼠模型中加速HBV的清除。在HBV自然感染過程中,T淋巴細(xì)胞表面膜CD100會被剪切釋放形成可溶性CD100,這一分子可誘導(dǎo)LSEC活化,進(jìn)而促進(jìn)抗HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答并介導(dǎo)病毒的肝內(nèi)清除[25]。筆者新近研究發(fā)現(xiàn),HBV感染過程中產(chǎn)生的HBeAg也具有誘導(dǎo)LSCE的免疫功能成熟進(jìn)而促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞免疫功能的作用。此外,LSEC表面可結(jié)合活化的血小板,進(jìn)而使得活化的HBV特異性效應(yīng)T淋巴細(xì)胞可以錨著于其表面,通過LSEC間的窗隙與HBV感染的肝細(xì)胞接觸,發(fā)揮殺傷作用[26]。上述機(jī)制顯示LSEC在急性HBV感染的肝內(nèi)免疫清除過程中發(fā)揮了重要作用。

    2 枯否細(xì)胞(KC)

    KC是肝臟的常駐巨噬細(xì)胞,除了由肝源性前體維持[27],還可以以巨噬細(xì)胞集落刺激因子依賴的方式從單核細(xì)胞衍生。它們與LSEC一起形成應(yīng)對病原體入侵肝臟的第一道屏障。KC的主要功能是清除門靜脈循環(huán)中的內(nèi)毒素、釋放可溶性介質(zhì)和提供抗原,有效地將抗原呈遞給免疫活性細(xì)胞[28-30]。在抗原攝取或刺激下,KC可被激活并分泌一系列的細(xì)胞因子(IFNα/β、TNFα),進(jìn)行T淋巴細(xì)胞的招募[31-32]。

    2.1 KC介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞耐受 KC是肝內(nèi)免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的重要參與者,通常與維持肝臟免疫耐受環(huán)境相關(guān)[33]。在體外誘導(dǎo)分化之后,KC顯示出更快速且持續(xù)地上調(diào)抗炎細(xì)胞因子編碼基因的表達(dá)[34]。相較于脾臟DC致敏的T淋巴細(xì)胞,KC致敏的T淋巴細(xì)胞表達(dá)相當(dāng)水平的CD69,但CD25表達(dá)水平及IL-2分泌水平低下,從而導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞失能[35]。在脂多糖刺激下,KC同樣釋放出大量的IL-10[36],而生理?xiàng)l件下門靜脈血中內(nèi)毒素即可誘導(dǎo)KC分泌IL-10[16],肝竇局部IL-10濃度較高,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受。與此一致,IL-10受體阻斷可以部分恢復(fù)CD8 T淋巴細(xì)胞功能[37]。此外,與LSEC相同,KC可以抑制DC誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞活化[35]。在病毒性肝炎中,大多數(shù)KC被激活并表達(dá)高水平的CD80、CD40和MHC-Ⅱ分子,從而獲得專職APC的表型[38]。

    HBV感染的慢性化與年齡顯著相關(guān),KC在這一過程中發(fā)揮重要作用。研究[39]顯示,HBV陽性孕鼠的HBeAg可刺激子代小鼠的KC,誘導(dǎo)其分化為M2型巨噬細(xì)胞并上調(diào)PD-L1的表達(dá),從而抑制抗HBV特異性的T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。這些HBeAg暴露過的子代小鼠出生后再次接受HBV攻擊后會發(fā)展為慢性化感染。此外,接受HBV攻擊后,幼年小鼠的慢性化比例要顯著高于成年小鼠。進(jìn)一步研究[40]顯示成年小鼠肝內(nèi)KC較幼年小鼠顯著減少,且其細(xì)胞上的TLR4表達(dá)也較幼年小鼠低,也提示了KC在介導(dǎo)HBV慢性化的過程中發(fā)揮重要作用。敲除幼年小鼠的KC可增強(qiáng)Ly6C+單核細(xì)胞的肝內(nèi)募集,促進(jìn)HBV特異性CD8 T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增及效應(yīng)功能,加速HBV的清除[40-41]。乙型肝炎核心抗原可通過激活TLR2信號通路誘導(dǎo)KC產(chǎn)生IL-10,從而誘導(dǎo)HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞耐受并致感染慢性化[42]。TLR2基因敲除或敲除小鼠的KC可增強(qiáng)小鼠體內(nèi)的HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答并促進(jìn)HBV的清除[42]。筆者近期研究[37]也發(fā)現(xiàn),HBsAg也可通過TLR2信號通路誘導(dǎo)KC擴(kuò)增以及增加IL-10的分泌,進(jìn)而抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的功能。另外,HBeAg通過抑制NF-κB磷酸化以及抑制活性氧生成,抑制KC的NLRP3炎癥小體活化與IL-1β產(chǎn)生,這可能也是HBV免疫耐受形成的機(jī)制之一[43]。

    2.2 KC介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞活化 KC可以在肝臟原位激活抗原特異性CD4+T淋巴細(xì)胞[44]。KC識別HBV或HBsAg后,迅速誘導(dǎo)IL-6、IL-1β、TNFα產(chǎn)生,促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞活化[45],并且可以在感染早期控制HBV復(fù)制[46]。Poly I:C可以顯著上調(diào)KC表達(dá)MHC-Ⅱ、B7-1、B7-2和ICAM-1,增強(qiáng)活化T淋巴細(xì)胞的功能;另一方面,吲哚美辛可以抑制KC分泌前列腺素,抑制KC介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞耐受[35]。Poly I:C還能上調(diào)KC表達(dá)CXCL13,促進(jìn)肝內(nèi)免疫,加速HBV清除[47]。KC在炎癥刺激下產(chǎn)生的細(xì)胞因子也可影響肝竇內(nèi)其他細(xì)胞的活性[36]。

    3 肝內(nèi)其他APC

    肝竇內(nèi)的低速血流有利于淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞之間的相互接觸。肝臟微絨毛可以通過LSEC窗隙延伸到肝竇腔[48]。T淋巴細(xì)胞胞質(zhì)也會形成偽足穿過LSEC窗孔延伸到Disse腔,與肝細(xì)胞微絨毛緊密接觸[26,49]。肝細(xì)胞表面大量表達(dá)MHC-Ⅰ和ICAM-1分子,可遞呈抗原給T淋巴細(xì)胞[50]。值得注意的是,肝臟ICAM-1并非均勻分布,而是集中分布在肝竇表面。LFA-1在淋巴細(xì)胞微絨毛上表達(dá),可能通過其配體ICAM-1與肝細(xì)胞相互作用[49]。新近研究[51]顯示,HBV感染過程中,肝細(xì)胞可遞呈抗原給CD8+T淋巴細(xì)胞并誘導(dǎo)其活化和增殖,但不能使其分化為效應(yīng)T淋巴細(xì)胞,而是表現(xiàn)為功能耗竭T淋巴細(xì)胞的特征。如果給與IL-2信號刺激,可挽救這些T淋巴細(xì)胞的功能。

    肝星狀細(xì)胞也能夠處理外源性抗原肽,遞呈給CD4+T淋巴細(xì)胞,并以交叉遞呈的方式致敏CD8+T淋巴細(xì)胞,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化并發(fā)揮功能[52]。

    4 總結(jié)與展望

    肝內(nèi)固有APC在調(diào)控肝臟免疫應(yīng)答、維持肝臟免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。在生理?xiàng)l件下,肝內(nèi)固有APC可以通過多種機(jī)制誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受,避免肝內(nèi)病理免疫損傷的發(fā)生。然而,上述機(jī)制也會被HBV利用從而幫助其建立持續(xù)性感染。隨著研究的深入,目前已發(fā)現(xiàn)在HBV感染過程中,多種機(jī)制參與了調(diào)控肝內(nèi)固有APC的活化狀態(tài),進(jìn)而決定肝內(nèi)抗HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度并影響病毒的清除。但目前對于肝內(nèi)APC功能的研究多停留在單個細(xì)胞亞群的水平,仍缺乏對肝內(nèi)不同細(xì)胞群體間以及肝內(nèi)和肝外免疫細(xì)胞間的互作網(wǎng)絡(luò)的整體認(rèn)識。進(jìn)一步深入闡明相關(guān)機(jī)制將為探索更有效的阻斷HBV持續(xù)性感染的免疫干預(yù)策略提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    表1 肝內(nèi)固有APC調(diào)控肝內(nèi)抗HBV免疫應(yīng)答的作用及機(jī)制

    猜你喜歡
    抗原活化淋巴細(xì)胞
    無Sn-Pd活化法制備PANI/Cu導(dǎo)電織物
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    小學(xué)生活化寫作教學(xué)思考
    梅毒螺旋體TpN17抗原的表達(dá)及純化
    結(jié)核分枝桿菌抗原Lppx和MT0322人T細(xì)胞抗原表位的多態(tài)性研究
    APOBEC-3F和APOBEC-3G與乙肝核心抗原的相互作用研究
    探討CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞在HCV早期感染的作用
    鹽酸克倫特羅人工抗原的制備與鑒定
    基于B-H鍵的活化對含B-C、B-Cl、B-P鍵的碳硼烷硼端衍生物的合成與表征
    乳腺癌原發(fā)灶T淋巴細(xì)胞浸潤與預(yù)后的關(guān)系
    国产精品熟女久久久久浪| 免费在线观看完整版高清| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 精品卡一卡二卡四卡免费| 一级毛片女人18水好多| 99精品在免费线老司机午夜| 久久99热这里只频精品6学生| 国精品久久久久久国模美| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 最黄视频免费看| 黄色视频,在线免费观看| 国产有黄有色有爽视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 在线永久观看黄色视频| 91精品三级在线观看| 国产av一区二区精品久久| 亚洲,欧美精品.| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲中文av在线| 露出奶头的视频| 视频区欧美日本亚洲| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 人成视频在线观看免费观看| 两性夫妻黄色片| 老司机午夜十八禁免费视频| e午夜精品久久久久久久| 99热网站在线观看| 午夜激情久久久久久久| 午夜成年电影在线免费观看| 国产片内射在线| 久久影院123| 久久久久久久久免费视频了| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 99精品在免费线老司机午夜| 99国产精品一区二区三区| 亚洲熟女毛片儿| a级毛片黄视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产精品 国内视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产色视频综合| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 午夜日韩欧美国产| www日本在线高清视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 在线观看人妻少妇| 一进一出好大好爽视频| 欧美激情极品国产一区二区三区| 大陆偷拍与自拍| 亚洲精品粉嫩美女一区| 1024香蕉在线观看| 午夜福利乱码中文字幕| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产精品免费一区二区三区在线 | 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| av天堂在线播放| 少妇粗大呻吟视频| 曰老女人黄片| 成年人午夜在线观看视频| 久久精品国产综合久久久| 亚洲精品美女久久av网站| 国产av一区二区精品久久| 深夜精品福利| 免费在线观看完整版高清| 久久久国产精品麻豆| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美在线一区亚洲| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日本五十路高清| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲成国产人片在线观看| 99riav亚洲国产免费| 久久免费观看电影| 国产欧美日韩一区二区三| 99在线人妻在线中文字幕 | 在线永久观看黄色视频| a级片在线免费高清观看视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产男女超爽视频在线观看| 精品免费久久久久久久清纯 | 久久久久久久久久久久大奶| a在线观看视频网站| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲人成电影免费在线| bbb黄色大片| 大码成人一级视频| svipshipincom国产片| 亚洲欧洲日产国产| 制服人妻中文乱码| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 欧美大码av| 一区二区av电影网| 2018国产大陆天天弄谢| 欧美精品av麻豆av| 99国产精品99久久久久| 欧美日韩av久久| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产精品免费视频内射| 中文字幕制服av| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲精品国产区一区二| 久久婷婷成人综合色麻豆| 波多野结衣av一区二区av| 国产主播在线观看一区二区| 久久天堂一区二区三区四区| 1024香蕉在线观看| 黄频高清免费视频| 午夜福利在线观看吧| 一区在线观看完整版| 99久久国产精品久久久| 亚洲国产av影院在线观看| 中文字幕色久视频| 黑人猛操日本美女一级片| 丁香六月欧美| 中文字幕精品免费在线观看视频| 九色亚洲精品在线播放| 999久久久精品免费观看国产| 好男人电影高清在线观看| 精品亚洲成国产av| 他把我摸到了高潮在线观看 | 亚洲avbb在线观看| 午夜激情久久久久久久| 777米奇影视久久| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 亚洲少妇的诱惑av| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产在线视频一区二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 一个人免费看片子| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品一区二区在线不卡| 久久影院123| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲五月色婷婷综合| 欧美 日韩 精品 国产| 美女午夜性视频免费| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 黄色视频,在线免费观看| 一区在线观看完整版| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲欧美一区二区三区久久| 欧美日韩亚洲高清精品| 两个人免费观看高清视频| 午夜免费成人在线视频| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 午夜成年电影在线免费观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲免费av在线视频| 黄色怎么调成土黄色| 9热在线视频观看99| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产欧美日韩一区二区三| 免费观看av网站的网址| 国产成人影院久久av| 在线av久久热| 中文欧美无线码| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 色视频在线一区二区三区| www日本在线高清视频| 1024香蕉在线观看| videosex国产| 中国美女看黄片| 99久久精品国产亚洲精品| 夫妻午夜视频| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲专区国产一区二区| 无遮挡黄片免费观看| 午夜福利免费观看在线| 久久精品亚洲av国产电影网| 中文字幕人妻熟女乱码| 欧美一级毛片孕妇| 精品少妇内射三级| 国产一区二区三区视频了| 在线永久观看黄色视频| 国产精品 国内视频| 亚洲avbb在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕 | 一个人免费在线观看的高清视频| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 久久国产精品人妻蜜桃| 在线观看免费视频日本深夜| 天天影视国产精品| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 日本a在线网址| 亚洲伊人久久精品综合| 欧美大码av| 国产亚洲精品一区二区www | 男女午夜视频在线观看| 午夜福利免费观看在线| 99热国产这里只有精品6| 淫妇啪啪啪对白视频| 午夜两性在线视频| 国产主播在线观看一区二区| 国产精品av久久久久免费| 精品久久久久久电影网| 在线观看免费高清a一片| 不卡一级毛片| 午夜福利一区二区在线看| 18禁美女被吸乳视频| 国产成人欧美在线观看 | 一级毛片女人18水好多| 中文亚洲av片在线观看爽 | 午夜福利欧美成人| 高清黄色对白视频在线免费看| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产99久久九九免费精品| 中文亚洲av片在线观看爽 | 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲av电影在线进入| 亚洲熟女精品中文字幕| 午夜免费鲁丝| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 久久亚洲精品不卡| 国产在线免费精品| 麻豆av在线久日| 极品人妻少妇av视频| 人妻久久中文字幕网| 丝袜美足系列| 一级a爱视频在线免费观看| 成人国产一区最新在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 啪啪无遮挡十八禁网站| 中文字幕色久视频| 美女福利国产在线| 欧美成人午夜精品| av在线播放免费不卡| 午夜福利免费观看在线| 中文欧美无线码| 一区二区av电影网| aaaaa片日本免费| 高潮久久久久久久久久久不卡| 无限看片的www在线观看| 国产成人欧美| 两个人免费观看高清视频| 免费观看人在逋| 男人操女人黄网站| 色尼玛亚洲综合影院| 日韩免费高清中文字幕av| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 在线天堂中文资源库| 99riav亚洲国产免费| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 香蕉久久夜色| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 一夜夜www| 亚洲免费av在线视频| 国产成人免费无遮挡视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久久久网色| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲av美国av| 男女边摸边吃奶| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 色老头精品视频在线观看| 成年动漫av网址| 亚洲七黄色美女视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 午夜91福利影院| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产av精品麻豆| 日本wwww免费看| 婷婷丁香在线五月| 激情在线观看视频在线高清 | 黄色 视频免费看| 一进一出好大好爽视频| a级毛片在线看网站| av天堂久久9| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲国产看品久久| 国产亚洲精品久久久久5区| 777米奇影视久久| 国产成人av激情在线播放| 午夜两性在线视频| 免费在线观看完整版高清| 久久九九热精品免费| 脱女人内裤的视频| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲精品美女久久av网站| 午夜精品久久久久久毛片777| 一级毛片精品| 国产精品影院久久| 91av网站免费观看| 成年女人毛片免费观看观看9 | 大片电影免费在线观看免费| 精品福利观看| 人妻 亚洲 视频| 日本a在线网址| 国产亚洲欧美精品永久| 手机成人av网站| 国产av一区二区精品久久| 国产精品 国内视频| 国产人伦9x9x在线观看| 少妇粗大呻吟视频| 亚洲av电影在线进入| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| av电影中文网址| 99re在线观看精品视频| cao死你这个sao货| 2018国产大陆天天弄谢| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 天堂动漫精品| 99香蕉大伊视频| 国产成人精品久久二区二区免费| av天堂在线播放| 99精国产麻豆久久婷婷| 99久久国产精品久久久| 精品久久久精品久久久| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 国产日韩欧美亚洲二区| 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品久久电影中文字幕 | 久久国产精品人妻蜜桃| 久久婷婷成人综合色麻豆| 90打野战视频偷拍视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 久久国产亚洲av麻豆专区| 免费在线观看影片大全网站| 成年动漫av网址| 男女下面插进去视频免费观看| 亚洲精品乱久久久久久| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产男靠女视频免费网站| 91成年电影在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 美女午夜性视频免费| 18禁美女被吸乳视频| 午夜激情久久久久久久| 成年版毛片免费区| avwww免费| 黄色片一级片一级黄色片| 高潮久久久久久久久久久不卡| 动漫黄色视频在线观看| 黄色视频不卡| 精品国产一区二区久久| 午夜91福利影院| 久久久国产欧美日韩av| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 一本色道久久久久久精品综合| 热99国产精品久久久久久7| 丁香欧美五月| 久久久久久久久久久久大奶| 91大片在线观看| 亚洲精品在线美女| 国产欧美亚洲国产| 精品熟女少妇八av免费久了| 99久久99久久久精品蜜桃| 丁香欧美五月| 色精品久久人妻99蜜桃| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲欧美激情在线| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 两人在一起打扑克的视频| 精品福利观看| 天堂动漫精品| 日本vs欧美在线观看视频| 久久精品国产综合久久久| 午夜福利视频在线观看免费| 99国产精品一区二区蜜桃av | 女人精品久久久久毛片| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 美女午夜性视频免费| 久久久久国内视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产深夜福利视频在线观看| 18禁美女被吸乳视频| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产精品一区二区在线观看99| 大码成人一级视频| 亚洲熟女毛片儿| 成人免费观看视频高清| 久久久久视频综合| 亚洲五月色婷婷综合| 国产在线视频一区二区| 亚洲成a人片在线一区二区| 757午夜福利合集在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 三级毛片av免费| 午夜福利影视在线免费观看| 久久久精品免费免费高清| 大香蕉久久成人网| 精品高清国产在线一区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产成人啪精品午夜网站| 少妇粗大呻吟视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久影院123| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 天天操日日干夜夜撸| 黄色怎么调成土黄色| 国产男靠女视频免费网站| 99riav亚洲国产免费| 亚洲av片天天在线观看| 国产不卡一卡二| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 丝袜美足系列| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 精品一区二区三区四区五区乱码| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 十八禁人妻一区二区| 两个人看的免费小视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲午夜理论影院| 久久久欧美国产精品| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲精品美女久久av网站| 老司机午夜十八禁免费视频| 757午夜福利合集在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| 操出白浆在线播放| 一本综合久久免费| 91精品三级在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 美女国产高潮福利片在线看| 久久中文看片网| 一区二区av电影网| 一本综合久久免费| 宅男免费午夜| 日本wwww免费看| 激情在线观看视频在线高清 | 黑丝袜美女国产一区| 人人澡人人妻人| 国产在线观看jvid| 精品熟女少妇八av免费久了| 日韩视频一区二区在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 久久久久久久大尺度免费视频| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲情色 制服丝袜| 精品人妻1区二区| 成人黄色视频免费在线看| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产在线免费精品| 亚洲综合色网址| 超碰97精品在线观看| 在线看a的网站| 久久青草综合色| 考比视频在线观看| 国产麻豆69| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 91av网站免费观看| 两个人看的免费小视频| 免费黄频网站在线观看国产| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 女性被躁到高潮视频| 露出奶头的视频| 最近最新中文字幕大全电影3 | 99riav亚洲国产免费| 国产在视频线精品| 国产伦理片在线播放av一区| 日韩中文字幕视频在线看片| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 热re99久久国产66热| 亚洲第一青青草原| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 19禁男女啪啪无遮挡网站| 色综合欧美亚洲国产小说| 飞空精品影院首页| 日韩人妻精品一区2区三区| 真人做人爱边吃奶动态| 成年动漫av网址| 热99re8久久精品国产| 9热在线视频观看99| 亚洲精品粉嫩美女一区| 2018国产大陆天天弄谢| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产黄色免费在线视频| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 99精品欧美一区二区三区四区| 成人三级做爰电影| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产主播在线观看一区二区| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产精品亚洲一级av第二区| 99国产综合亚洲精品| 国产成人av激情在线播放| 一个人免费看片子| 后天国语完整版免费观看| 亚洲专区国产一区二区| 久久中文字幕一级| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 波多野结衣av一区二区av| 久久久国产成人免费| www日本在线高清视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 91大片在线观看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产熟女午夜一区二区三区| 一二三四在线观看免费中文在| 天天添夜夜摸| 日本av手机在线免费观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲国产av影院在线观看| 日韩一区二区三区影片| 最近最新中文字幕大全免费视频| 窝窝影院91人妻| 久久久欧美国产精品| 亚洲avbb在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美日韩黄片免| 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品98久久久久久宅男小说| 一夜夜www| 高清欧美精品videossex| 久久国产精品大桥未久av| 日日爽夜夜爽网站| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品一区二区免费欧美| 1024香蕉在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 悠悠久久av| 午夜精品久久久久久毛片777| 午夜两性在线视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产精品久久久久成人av| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久精品国产综合久久久| 黑丝袜美女国产一区| 9191精品国产免费久久| 黑丝袜美女国产一区| 在线观看舔阴道视频| 一区二区三区激情视频| 久久精品亚洲av国产电影网| av电影中文网址| 丝袜在线中文字幕| 中文字幕人妻熟女乱码| 99久久人妻综合| aaaaa片日本免费| 日韩成人在线观看一区二区三区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 成人国产av品久久久| 亚洲九九香蕉| 色播在线永久视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 99久久99久久久精品蜜桃| videosex国产| 国产精品一区二区在线不卡| 国产真人三级小视频在线观看| 成人国语在线视频| 国产xxxxx性猛交| 国产片内射在线| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美久久黑人一区二区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 99国产精品99久久久久| 五月开心婷婷网| 日日夜夜操网爽| 十八禁网站网址无遮挡| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲av美国av| 91精品国产国语对白视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 久久人人97超碰香蕉20202| 日本一区二区免费在线视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 一级片'在线观看视频| 水蜜桃什么品种好| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 久久久久久久久久久久大奶| 欧美成人午夜精品| 超色免费av| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产熟女午夜一区二区三区| 十八禁高潮呻吟视频| 国产成人免费观看mmmm| 一区二区三区乱码不卡18| 五月开心婷婷网| 无限看片的www在线观看| 亚洲人成电影观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 性少妇av在线| 精品一品国产午夜福利视频| 久久久国产一区二区| 啦啦啦 在线观看视频| 超碰成人久久| 国产av又大| 亚洲精品在线观看二区| 午夜久久久在线观看| 黄色视频不卡| 午夜福利视频精品| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 免费人妻精品一区二区三区视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 搡老岳熟女国产| 久久影院123|