探秘海洋藥物的管華詩(shī)

李曼

他出生于國(guó)家生死存亡的時(shí)刻;他向往于國(guó)家的國(guó)防大業(yè)，卻與海洋結(jié)下不解之緣;他成為了海洋藥物的奠基人，奠定了我國(guó)海洋藥物發(fā)展的基石;他用十余年的校長(zhǎng)生涯，為海洋藥物研發(fā)開(kāi)啟了一批后起之秀。

他是管華詩(shī)，中國(guó)工程院院士，中國(guó)海洋大學(xué)校務(wù)委員會(huì)名譽(yù)主席、學(xué)術(shù)委員會(huì)主任，教授、博士生導(dǎo)師，國(guó)家海洋藥物工程技術(shù)研究中心主任，青島海洋生物醫(yī)藥研究院院長(zhǎng)，中國(guó)現(xiàn)代海洋藥物學(xué)科的開(kāi)拓者和奠基人，我國(guó)“高水平特色大學(xué)”建設(shè)的首倡者和實(shí)踐者。

運(yùn)河少年? 步履維艱

“我們要建設(shè)海洋強(qiáng)國(guó)，我一直有這樣一個(gè)信念，發(fā)展海洋經(jīng)濟(jì)、海洋科研，要關(guān)心海洋、認(rèn)識(shí)海洋、經(jīng)略海洋，祝你們?cè)俳釉賲?，?chuàng)造輝煌，為祖國(guó)，為人民立新功。”——習(xí)近平

發(fā)展海洋經(jīng)濟(jì)，建設(shè)海洋強(qiáng)國(guó)，是管華詩(shī)半生的夢(mèng)想。1939年8月，山東省夏津縣管辛莊出生了一名男嬰。父親管躬立請(qǐng)來(lái)了一位族里的老秀才，為兒子起名：“華”既有中國(guó)、中華、華夏之意，又有精華、才華、華彩之說(shuō)，四世管氏族譜中選“詩(shī)”字排行，名為管華詩(shī)。

似乎自管華詩(shī)出生那一刻起，就注定與國(guó)家的興衰休戚與共。1943年，日偽軍對(duì)中國(guó)冀魯邊區(qū)抗日軍民發(fā)動(dòng)大掃蕩，管華詩(shī)的家鄉(xiāng)管辛莊也沒(méi)有幸免。在這次大逃亡的路途中，不滿5歲的管華詩(shī)在人群中落到了最后，幸好被同族的老人發(fā)現(xiàn)，老人將管華詩(shī)抱進(jìn)了一個(gè)大籮筐里，放到了運(yùn)河當(dāng)中，籮筐沿河順流而下，管華詩(shī)才得以逃生。

國(guó)家動(dòng)蕩不安，人們生活艱苦。不過(guò)幸好，他們有運(yùn)河，管華詩(shī)自幼與長(zhǎng)輩們?nèi)鼍W(wǎng)捕魚(yú)。管華詩(shī)捕捉到一條小鯰魚(yú)，但過(guò)不久魚(yú)兒就死了，管華詩(shī)很是傷心?！棒~(yú)有魚(yú)路，蝦有蝦路，各有各的活法兒，你改變了鯰魚(yú)的活法，它便死了?！备赣H告訴管華詩(shī)的這句話，使他對(duì)運(yùn)河里的小生命充滿了好奇，于是管華詩(shī)就尋找了十幾個(gè)勉強(qiáng)還能盛水的破舊瓷盆瓦罐，養(yǎng)了魚(yú)、蝦、螃蟹、鱉、蝌蚪等多種水生物。短短幾年的時(shí)間，管華詩(shī)家中的房檐上單單積攢下能治病的魚(yú)鰾、鱉蓋等就掛了一長(zhǎng)串。

“我?guī)е@些童年的好奇心，做著幼稚甚至頑皮可笑的事兒逐漸長(zhǎng)大了，也正是因?yàn)閷?duì)生命的好奇心，對(duì)江河湖海的敬畏，成就了我后來(lái)從事海洋藥物開(kāi)發(fā)研究的事業(yè)?！惫苋A詩(shī)回憶童年，深有感觸。

1957年，管華詩(shī)上高二。學(xué)校讓管華詩(shī)和同學(xué)揭發(fā)班主任夏老師的“右派”言行，但管華詩(shī)因沒(méi)有揭發(fā)而被劃為保皇派。1959年，管華詩(shī)高中畢業(yè)，看到國(guó)際風(fēng)云變幻，一直對(duì)國(guó)防大業(yè)心向往之，他毫不猶豫地填報(bào)了哈爾濱軍事工程學(xué)院。雖然管華詩(shī)成績(jī)不錯(cuò)，但卻因政審未通過(guò)，被第二志愿山東海洋學(xué)院錄取?？赡茉谮ぺぶ?，管華詩(shī)與海洋始終有著不解之緣。

山東海洋學(xué)院前身創(chuàng)建于1924年的私立青島大學(xué)，1988年更名為青島海洋大學(xué)，2002年更名為中國(guó)海洋大學(xué)。歷史上，蔡元培、梁?jiǎn)⒊⒙勔欢?、梁?shí)秋等學(xué)界名流都曾出任名譽(yù)董事或教授，早期革命活動(dòng)家羅榮桓、著名詩(shī)人臧克家、中國(guó)科學(xué)院院士莊孝德等都是山東海洋學(xué)院的學(xué)生。

從步入校園的那一刻起，管華詩(shī)就深深的明白，自己的未來(lái)將與這座學(xué)院緊密相連。

潛心幾十載? 只為向海問(wèn)藥

1964，管華詩(shī)因成績(jī)優(yōu)異，留校任教。有的人以為有著優(yōu)異的成績(jī)，安穩(wěn)的工作，管華詩(shī)也該“偷偷懶”了。然而，當(dāng)時(shí)國(guó)際和國(guó)內(nèi)形勢(shì)劇變，中國(guó)的碘極度缺乏，甚至醫(yī)藥用碘都十分緊張，因此解決“碘危機(jī)”是當(dāng)時(shí)國(guó)家的首要任務(wù)，也是廣大科技工作者的重要職責(zé)。管華詩(shī)毅然帶領(lǐng)著他的學(xué)生們走進(jìn)海洋化工廠，全程參與海帶提碘產(chǎn)業(yè)化研究，這一次，管華詩(shī)正式開(kāi)啟了對(duì)海洋藥物領(lǐng)域的研究。

1972年管華詩(shī)第一次主持了化工部課題——“海帶提碘聯(lián)產(chǎn)品褐藻膠、甘露醇再利用研究”。管華詩(shī)與課題組老師們一起先后開(kāi)發(fā)出農(nóng)業(yè)乳化劑、石油破乳劑、食用乳化增稠劑、褐藻酸鈉代血漿等多項(xiàng)成果。

在一次制劑工藝的實(shí)驗(yàn)中，為了降低硫酸鋇制劑的粘稠度，管華詩(shī)嘗試添加了一點(diǎn)從海藻中提取的分散劑，隨后粘結(jié)現(xiàn)象瞬間消失。這個(gè)化學(xué)現(xiàn)象使他就立即想到既然這種分散劑能解決硫酸鋇的粘結(jié)現(xiàn)象，那么是不是也可以解決心腦血管疾病中的血液粘稠問(wèn)題呢？能不能把這種海洋的活性物質(zhì)研制成能夠防治心腦血管疾病的新藥呢？為了進(jìn)一步確認(rèn)研究方向，1980年4月，管華詩(shī)向?qū)W校申請(qǐng)的海洋藥物研究室正式成立。管華詩(shī)帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行科研設(shè)計(jì)，以褐藻膠為原料，根據(jù)分散劑研究的啟示，對(duì)多糖類(lèi)溶質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，并在藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行毒理藥效學(xué)試驗(yàn)研究，以達(dá)到毒性最低、藥效最大的目標(biāo)。

1982年，PSS（藻酸雙脂鈉）獲準(zhǔn)立項(xiàng)，管華詩(shī)組建了一個(gè)由海洋藥物研究室和青島第三制藥廠、青島大學(xué)附屬醫(yī)院相關(guān)研究人員組成的6人課題組。6人課題組的建立，形成了一個(gè)集基礎(chǔ)、應(yīng)用研究及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的完整技術(shù)體系。1985年8月，PSS通過(guò)了山東省科委和衛(wèi)生廳組織的專(zhuān)家鑒定，并作為省重點(diǎn)科技推廣項(xiàng)目迅速投產(chǎn)。在PSS投產(chǎn)后的7年時(shí)間里，6人課題組曾對(duì)其臨床治療的1195例腦梗死病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，總有效率高達(dá)93% ，治療高原地區(qū)高凝性疾病有效率78%，并且沒(méi)有毒副作用，和臨床實(shí)驗(yàn)觀察時(shí)的結(jié)果相一致。

PSS的研制成功，標(biāo)志著我國(guó)第一個(gè)現(xiàn)代海洋藥物的誕生，它的成功使海洋生物高值化利用得到了極大的重視，并將海洋藥物的研究列入國(guó)家科技計(jì)劃之中。

“新藥創(chuàng)制是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的系統(tǒng)工程?！惫苋A詩(shī)說(shuō)。1997年，管華詩(shī)和他的團(tuán)隊(duì)在研發(fā)的過(guò)程中，從褐藻寡糖當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了抗阿爾茨海默癥的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號(hào)為“1”的聚甘露糖醛酸，因此取名為“971”。自此，管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)正式對(duì)“971”開(kāi)展系統(tǒng)的成藥性研究。在研究“971”的同時(shí)，他們還對(duì)海洋多糖的分子進(jìn)行了修飾，形成了不同分子結(jié)構(gòu)、不同的生物活性分子群。2005年，管華詩(shī)帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了我國(guó)第一個(gè)海洋糖庫(kù)。2006年，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，“971”順利獲得藥物臨床實(shí)驗(yàn)批件。2013年，中國(guó)海洋大學(xué)、中科院上海藥物所、上海綠谷制藥聯(lián)合對(duì)“971”進(jìn)行研制。2019年11月，“GV-971”作為可以治療輕度或中度阿爾茲海默癥的海洋新藥獲批上市?！癎V-971”新穎的作用模式與獨(dú)特的多靶作用特征，為我國(guó)阿爾茨海默癥藥物研發(fā)開(kāi)辟了新路徑，對(duì)提升我國(guó)創(chuàng)新海洋藥物研究領(lǐng)域的國(guó)際地位具有深遠(yuǎn)意義。

特別值得一提的是，我國(guó)第一個(gè)海洋糖庫(kù)主要以褐藻膠、卡拉膠、瓊膠、殼聚糖為基礎(chǔ)原料，采用生物和化學(xué)降解等方法，制備出純度高、結(jié)構(gòu)清楚的海洋寡糖單體化合物，并以此糖類(lèi)化合物為基礎(chǔ)原料獲得糖綴合物，解決了海洋多糖降解、寡糖分離等研究中的一些關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題，在國(guó)內(nèi)外首次建立了集海洋多糖降解、分離、純化、修飾、分析、鑒定于一體的技術(shù)體系。這些技術(shù)的開(kāi)發(fā)應(yīng)用大大的延長(zhǎng)了海洋養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)鏈，并使其健康迅速發(fā)展起來(lái)。2010年1月，由管華詩(shī)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成的“海洋特征寡糖的制備技術(shù)（糖庫(kù)構(gòu)建）與應(yīng)用開(kāi)發(fā)”項(xiàng)目，獲得2009年度國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

正德惟和? 海濟(jì)蒼生

“海洋在一定程度上主宰著國(guó)家的興衰，世界強(qiáng)國(guó)都曾走過(guò)興海強(qiáng)兵之路，維護(hù)國(guó)家權(quán)益，建設(shè)海洋強(qiáng)國(guó)，海洋科學(xué)技術(shù)的作用不可替代。”對(duì)于一直研究海洋藥物的管華詩(shī)來(lái)說(shuō)，海洋科學(xué)技術(shù)的重要性毋庸置疑，若要提升科學(xué)技術(shù)，培養(yǎng)一批專(zhuān)業(yè)的科研力量是重中之重。

1993年，管華詩(shī)擔(dān)任青島海洋大學(xué)、中國(guó)海洋大學(xué)校長(zhǎng)。在擔(dān)任校長(zhǎng)期間，管華詩(shī)實(shí)施了一系列措施。他曾主編的《中華海洋本草》是由40多個(gè)單位的300多名科技工作人員歷時(shí)5年共同編寫(xiě)而成，主篇收錄了海洋藥物613味，設(shè)計(jì)藥用生物以及具有潛在藥用開(kāi)發(fā)價(jià)值的物種1479種，另有礦物15種，并詳細(xì)記載了物種的化學(xué)與生物學(xué)信息。這本書(shū)對(duì)于人們防病、治病、保健具有指導(dǎo)作用，對(duì)于我國(guó)進(jìn)一步進(jìn)行現(xiàn)代海洋藥物的開(kāi)發(fā)具有重大借鑒作用。

“如果新一代年輕人不快快成長(zhǎng)起來(lái)，我們的事業(yè)由誰(shuí)來(lái)繼承和發(fā)展呢？”管華詩(shī)對(duì)自己向來(lái)嚴(yán)格要求，但對(duì)于自己的學(xué)生從不疾言厲色，而是讓他們?cè)趯W(xué)習(xí)和實(shí)踐中磨練、提高、完善自己，盡可能把一些重要的項(xiàng)目交給學(xué)生去做，如果遇到家境貧困的學(xué)生也會(huì)伸出援助之手。

2008年8月，管華詩(shī)倡議并出資30萬(wàn)元發(fā)起成立了華實(shí)海洋藥物獎(jiǎng)勵(lì)基金，以激勵(lì)廣大學(xué)子和青年教師積極投身海洋藥物研究領(lǐng)域，推進(jìn)海洋藥物學(xué)科與相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。多年來(lái)，管華詩(shī)還從自己的工資中扣除一部分去資助校內(nèi)的貧困學(xué)生，已經(jīng)資助了30多名貧困女童重返校園。

“我相信我們每多走一步，社會(huì)就會(huì)多進(jìn)一步，終有一天我們會(huì)實(shí)現(xiàn)海洋強(qiáng)國(guó)的夢(mèng)想，使真正孕育在海洋中的一些產(chǎn)物造福于人類(lèi)?！比缃瘢饺腚ｑ笾甑墓苋A詩(shī)還在帶領(lǐng)著自己的團(tuán)隊(duì)在為抗腫瘤、抗抑郁等10個(gè)領(lǐng)域研發(fā)新藥，還承擔(dān)著30多項(xiàng)海洋大健康產(chǎn)業(yè)項(xiàng)目。

管華詩(shī)，如同他的名字一樣，華彩而絢爛，他將繼續(xù)譜寫(xiě)接下來(lái)的藍(lán)色詩(shī)篇。