C反應(yīng)蛋白高密度脂蛋白膽固醇比值、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

薛雅芝，曾曉容，林子祥，吳同薇，郭志剛

冠心病是危害人類健康的主要疾病之一，2017中國(guó)心血管病報(bào)告顯示：中國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，心血管病死亡率已躍居城鄉(xiāng)居民總死亡原因首位［1］。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是冠心病的病理學(xué)基礎(chǔ)，炎性反應(yīng)與脂質(zhì)代謝在AS發(fā)生發(fā)展中起重要作用［2］。炎性細(xì)胞、炎性因子參與的炎性反應(yīng)過(guò)程不但加速AS的發(fā)生和發(fā)展，也參與血栓形成和斑塊破裂。C反應(yīng)蛋白（CRP）是促炎因子、重要的AS炎性標(biāo)志物，而高密度脂蛋白（HDL）通過(guò)抗感染、抗氧化、抗血栓、逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、保護(hù)內(nèi)皮舒張血管等機(jī)制發(fā)揮抗AS作用［3］。單一炎性細(xì)胞或炎性因子用于臨床評(píng)估患者病情可能會(huì)受感染、藥物、創(chuàng)傷等混雜因素影響，故學(xué)者為了更好表達(dá)機(jī)體炎性水平及應(yīng)激狀態(tài)而尋找各種綜合性指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（MLR）、血小板淋巴細(xì)胞比值（PLR）等，探索其在冠心病、高血壓、糖尿病等疾病危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值［4-8］。這些指標(biāo)主要從細(xì)胞水平來(lái)反映機(jī)體炎性狀態(tài)，而AS過(guò)程還涉及炎性因子、脂質(zhì)代謝，故筆者提出聯(lián)合C反應(yīng)蛋白高密度脂蛋白膽固醇比值（CHR）、NLR來(lái)作為炎性標(biāo)志物，以更全面評(píng)估冠心病患者機(jī)體炎性、應(yīng)激狀態(tài)。目前，尚缺乏研究探討CHR在冠心病中的臨床價(jià)值，本研究通過(guò)收集擬行冠脈造影患者的相關(guān)臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果做一回顧性研究，以探索CHR、NLR在冠心病人群中的臨床價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月—2018年8月首次于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者651例為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有冠狀動(dòng)脈介入或者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史者；（2）患有感染性或系統(tǒng)性炎性疾病者；（3）患有嚴(yán)重瓣膜病者；（4）患有血液系統(tǒng)性疾病及腫瘤者；（5）嚴(yán)重肝腎功能損害者。本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者入院時(shí)的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、現(xiàn)病史、既往史（高血壓、糖尿病等疾病史、手術(shù)史）、個(gè)人史（吸煙、飲酒史）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。吸煙史：吸煙≥ 5 支/d；吸煙時(shí)間≥ 10 年；戒煙時(shí)長(zhǎng)≤ 1 年，符合其一即為有吸煙史。飲酒史：酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合酒精量＞80 g/d。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)來(lái)自患者入院24 h內(nèi)采集的靜脈血標(biāo)本。血常規(guī)〔白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（LY）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）等〕通過(guò)全自動(dòng)分析儀檢測(cè)。血脂四項(xiàng)〔總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）〕使用全自動(dòng)生化分析儀采用酶學(xué)方法檢測(cè)。CHR=CRP/HDL-C，NLR=NEUT/LY。質(zhì)控及校準(zhǔn)品由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司提供。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈造影及Gensini評(píng)分 冠狀動(dòng)脈造影由南方醫(yī)院心內(nèi)科導(dǎo)管室專業(yè)醫(yī)師在標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管室完成，所有患者均采用Judkins法多體位投影，選擇股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈路徑，送入導(dǎo)管分別行左、右冠狀動(dòng)脈造影，對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)的冠狀動(dòng)脈分段評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用Gensini積分系統(tǒng)，直徑狹窄≤25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，完全閉塞計(jì)32分。再根據(jù)冠狀動(dòng)脈種類乘以相應(yīng)系數(shù)：左主干病變×5；左前降支病變近端×2.5，中端×1.5，遠(yuǎn)端×1.0；對(duì)角支病變第一對(duì)角支×1.0，第二對(duì)角支×0.5；左回旋支病變近端×2.5，遠(yuǎn)端×1.0，后降支×1.0，后側(cè)支×0.5；右冠狀動(dòng)脈病變近、中、遠(yuǎn)和后降支均×1.0［9］。各狹窄冠脈積分之和即為Gensini積分。計(jì)算Gensini積分時(shí)由2名有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師對(duì)造影結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，如兩者評(píng)估結(jié)果差別大，則由第3名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師評(píng)估。

1.2.3 冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)文獻(xiàn)［10］，結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查（心電圖、心電圖運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)、超聲心動(dòng)圖、核素心肌顯像、冠狀動(dòng)脈CT血管造影、冠狀動(dòng)脈造影）及血清心肌損傷標(biāo)志物〔心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）〕等標(biāo)準(zhǔn)診斷冠心病，入選本研究的冠心病患者除符合以上條件外，其冠狀動(dòng)脈造影至少1支心外膜冠狀動(dòng)脈或其主要分支內(nèi)徑狹窄≥50%。參考2013年歐洲心臟學(xué)會(huì)對(duì)穩(wěn)定型心絞痛（SAP）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］及美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，將冠心病患者按照臨床分型分為SAP組及ACS組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)；相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)分析。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），并采用DeLong非參數(shù)檢驗(yàn)分析不同指標(biāo)對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值。各檢驗(yàn)方法均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)Bonferroni調(diào)整的組間兩兩比較檢驗(yàn)水平為α=0.017。

2 結(jié)果

2.1 冠心病與非冠心病組相關(guān)指標(biāo)比較 651例研究對(duì)象中，冠心病480例（73.7%，冠心病組），非冠心病171例（26.3%，非冠心病組）。兩組患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）、高血壓占比、尿酸（UA）、白蛋白（Alb）、PLT、射血分?jǐn)?shù)（EF）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者性別構(gòu)成、年齡、吸煙者占比、糖尿病占比、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肌酐（Cr）、TC、TG、LDL-C、HDL-C、WBC、MONO、CRP、NLR、CHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 非冠心病組、ACS組、SAP組相關(guān)指標(biāo)比較 480例冠心病患者中，SAP患者174例（36.3%，SAP組），ACS患者306例（63.7%，ACS組）。三組BMI、高血壓占比、UA、Alb、PLT、EF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組性別構(gòu)成、年齡、吸煙者占比、糖尿病占比、HbA1c、Cr、TC、TG、LDL-C、HDL-C、WBC、MONO、CRP、NLR、CHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較顯示，非冠心病組年齡、Cr、TC低于SAP組和ACS組；ACS組HbA1c、WBC、MONO、CRP、NLR、CHR高于SAP組與非冠心病組；非冠心病組男性占比、吸煙者占比、糖尿病占比、LDL-C低于ACS組，HDL-C高于ACS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.017，見(jiàn)表2）。

表1 冠心病組和非冠心病組患者相關(guān)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of related indicators between CAD group and non-CAD group

2.3 CHR、NLR對(duì)冠心病和ACS的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，CHR預(yù)測(cè)冠心病的AUC為0.640；NLR預(yù)測(cè)冠心病的AUC為0.681；CHR聯(lián)合NLR預(yù)測(cè)冠心病的AUC為（0.691，見(jiàn)圖1、表3）。CHR預(yù)測(cè)ACS的AUC為0.676，最佳截?cái)嘀禐?.60，靈敏度和特異度分別為56%、75%；NLR預(yù)測(cè)ACS的AUC為0.746，最佳截?cái)嘀禐?.86，靈敏度和特異度分別為69%、73%；CHR聯(lián)合NLR預(yù)測(cè)ACS的AUC為0.752，靈敏度和特異度分別為77%、66%（見(jiàn)圖2、表4）。

2.4 CHR、NLR與冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系

表2 非冠心病組、ACS組、SAP組相關(guān)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of related indicators among non-CAD group，ACS group and SAP group

表3 CHR、NLR對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 3 The predictive value of CHR and NLR for CAD

2.4.1 CHR、NLR與Gensini評(píng)分的相關(guān)性分析Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，CHR、NLR與冠心病患者的Gensini評(píng)分呈正相關(guān)（rs=0.163、0.172，P＜0.05，見(jiàn)圖 3）。

2.4.2 CHR、NLR與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度關(guān)系 將冠心病組按CHR中位數(shù)（4.14）分為高CHR組、低CHR組，按NLR中位數(shù)（3.00）分為高NLR組、低NLR組，分別比較兩組之間的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示，高CHR、高NLR組多支病變比例、Gensini評(píng)分分別高于低CHR、低NLR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

圖1 CHR、NLR預(yù)測(cè)冠心病的ROC曲線Figure 1 ROC curves of CAD predicted by CHR and NLR

3 討論

冠心病是由于冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)的炎性反應(yīng)和脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致脂質(zhì)沉積形成粥樣斑塊，進(jìn)一步引起血管腔狹窄和阻塞的病變［12］。早期、無(wú)創(chuàng)評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有助于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后，這也一直是心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。本研究通過(guò)檢測(cè)在AS中起重要作用的炎性細(xì)胞、炎性因子、血脂多個(gè)層面來(lái)綜合評(píng)估冠心病病情。結(jié)果顯示，CHR、NLR的總體趨勢(shì)為冠心病組＞非冠心病組，ACS組＞SAP組，且兩者皆與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，提示隨著冠心病病程進(jìn)展，炎性反應(yīng)逐漸加重，炎性反應(yīng)的程度可幫助評(píng)估冠心病病情及冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。

圖2 CHR、NLR預(yù)測(cè)ACS的ROC曲線Figure 2 ROC curves of ACS predicted by CHR and NLR

表4 CHR、NLR對(duì)ACS的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 4 The predictive value of CHR and NLR for ACS

CHR作為反映CRP和HDL-C的綜合指標(biāo)，是本課題組提出并驗(yàn)證的新指標(biāo)，其在基層社區(qū)也具有獲取簡(jiǎn)便、可操作性強(qiáng)、價(jià)格低的特點(diǎn)，有利于臨床醫(yī)生對(duì)患者病情的評(píng)估。CRP作為急性期炎性標(biāo)志物反應(yīng)蛋白，是心血管事件的預(yù)測(cè)因子，也是致AS的因子、介導(dǎo)多種AS因子的活化與表達(dá)，而HDL也多次被證明具有抗感染抗氧化作用［13］，故本課題組整合炎性因子及血脂水平的檢測(cè)以更全面評(píng)估CAD的病變情況。據(jù)研究報(bào)道，CRP在體外可增加血管單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）的分泌，降低內(nèi)皮源性一氧化氮合酶（eNOS）活性，誘導(dǎo)人血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）和E選擇素的表達(dá)［14-15］。而大量研究發(fā)現(xiàn)HDL可抑制CRP誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)［16］。本研究證明CHR與Gensini評(píng)分正相關(guān)，高CHR組多支病變發(fā)生率更高，提示CHR可用來(lái)輔助評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，CHR預(yù)測(cè)冠心病的AUC為0.640，CHR聯(lián)合NLR預(yù)測(cè)冠心病的AUC為0.691、高于CHR、NLR，表明其可作為輔助診斷冠心病的指標(biāo)。

圖3 CHR、NLR與冠心病患者Gensini評(píng)分相關(guān)的散點(diǎn)圖Figure 3 Scatter plots of correlation between CHR，NLR and Gensini scores in the CAD group

中性粒細(xì)胞數(shù)目增加常與炎性反應(yīng)的發(fā)生、進(jìn)展及嚴(yán)重程度相關(guān)；淋巴細(xì)胞作為免疫調(diào)控屏障，其數(shù)目減少與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)［17］。NLR作為一種組合型炎性標(biāo)志物，整合了兩種白細(xì)胞亞型的信息，避免了單獨(dú)白細(xì)胞亞型在感染、脫水等情況下絕對(duì)值受影響的弊端，較其他獨(dú)立的炎性指標(biāo)具有更高的臨床意義；此外，NLR交叉了細(xì)胞免疫與體液免疫兩種途徑，能綜合中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在反映AS病變程度上的優(yōu)點(diǎn)、彌補(bǔ)缺點(diǎn)，更好地反映了機(jī)體應(yīng)激程度。既往研究顯示，NLR與SYNTAX評(píng)分相關(guān)［18］，且隨著NLR水平升高，冠狀動(dòng)脈三支血管/左主干病變及不良心血管事件發(fā)生率增加［19］。本研究采用Gensini評(píng)分對(duì)冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，NLR與Gensini評(píng)分正相關(guān)，高NLR組多支病變發(fā)生率增加，與上述研究結(jié)果一致，提示NLR可用來(lái)輔助評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。

本研究結(jié)果顯示SAP組炎性指標(biāo)比非冠心病組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡艿脑?yàn)椋涸诠跔顒?dòng)脈病變慢性穩(wěn)定期炎性指標(biāo)變化不大，而在發(fā)生急性事件時(shí)明顯升高；部分SAP患者的病程短，炎性反應(yīng)較輕；即使健康老年人也存在慢性低度炎性狀態(tài)，這是機(jī)體多種因素作用的結(jié)果［20-21］。

綜上所述，本研究探索了CHR、NLR與冠心病病情、病變嚴(yán)重程度的關(guān)系，為首次探討CHR在冠心病中的臨床應(yīng)用價(jià)值。CHR、NLR與冠心病病情、冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為輔助診斷冠心病的指標(biāo)。其值越高，患者臨床不穩(wěn)定事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高、病變支數(shù)越多、冠脈狹窄程度越重。且上述指標(biāo)獲取簡(jiǎn)便、可操作性強(qiáng)、成本低，對(duì)臨床醫(yī)生尤其是基層醫(yī)生對(duì)CAD患者的病情評(píng)估有重大意義。但是，本研究尚存在以下不足：（1）為單中心回顧性研究，樣本量較少，代表性有限，結(jié)果可能存在偶然性，仍需大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究來(lái)證實(shí)；（2）未收集近期服用藥物情況，無(wú)法獲知患者是否有服用他汀類藥物。

作者貢獻(xiàn):薛雅芝、郭志剛負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、論文的修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；薛雅芝、曾曉容、林子祥、吳同薇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；薛雅芝、曾曉容、吳同薇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；薛雅芝、林子祥負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；薛雅芝、吳同薇負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋；薛雅芝撰寫論文。

本文無(wú)利益沖突。