Watchman封堵器左心耳封堵術(shù)后器械相關(guān)血栓的發(fā)生率及臨床轉(zhuǎn)歸的Meta分析

夏林鶯 劉毅 陶凌

器械相關(guān)血栓（device-related thrombus，DRT）形成是左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure， LAAC）后中遠(yuǎn)期較常見(jiàn)的影像學(xué)相關(guān)并發(fā)癥。Watchman封堵器是目前唯一通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的器材，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床。隨著應(yīng)用Watchman封堵器行LAAC病例數(shù)的累積，LAAC術(shù)后DRT問(wèn)題的出現(xiàn)可能削弱或者抵消LAAC預(yù)防栓塞的作用［1］。DRT發(fā)生率為0～17%［2］。然而，DRT是否增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)仍未有定論［3-4］。因此，本研究對(duì)心房顫動(dòng)（房顫）患者應(yīng)用Watchman封堵器行LAAC術(shù)后DRT的發(fā)生率及DRT的臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行Meta分析。

1 對(duì)象與方法

1. 1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為應(yīng)用Watchman封堵器行LAAC治療房顫涉及術(shù)后DRT的隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象≥100例，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月；（3）每項(xiàng)研究至少包括Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT的發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）二次發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）與研究目的無(wú)關(guān)的外科手術(shù)及機(jī)制研究，一站式雜交手術(shù)，其他經(jīng)皮或經(jīng)心包左心耳封堵器械研究（非Watchman），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，病例，專家共識(shí)，會(huì)議摘要及綜述；（3）數(shù)據(jù)不完整的研究；（4）僅涉及亞組分析的研究（僅包括高齡患者或僅包括既往腦出血患者等）。

1. 2 文獻(xiàn)檢索及篩選

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為1999年12月至2018年12月。檢索關(guān)鍵詞：左心耳封堵（left atrial appendage closure/ left atrial appendage occlusion）、Watchman裝置（Watchman）、血栓（thrombus/thrombi/thrombosis/clot）。英文檢索式為：Watchman（All fields）AND left atrial appendage closure（All fields） OR left atrial appendage occlusion （All fields） AND thrombus（All fields） OR thrombi （All fields） OR thrombosis（All fields） OR clot（All fields）；中文檢索：左心耳封堵和Watchman封堵器和血栓。仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)摘要及全文，結(jié)合文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。最終提取資料：（1）一般資料，包括文章題目、作者、期刊名、發(fā)表時(shí)間；（2）研究特征，包括研究對(duì)象的一般資料、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc）及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（HAS-BLED）、隨訪時(shí)長(zhǎng)；（3）結(jié)局指標(biāo)，包括Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT、發(fā)生DRT且隨訪期間新出現(xiàn)的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用MINORS（Methodological Index for Nonrandomized Studies）條目對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用Stata軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及發(fā)表偏倚檢測(cè)。數(shù)據(jù)處理后，若異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.10，提示各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)P≤0.10，提示各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析異質(zhì)性來(lái)源。若漏斗圖不對(duì)稱，則采用Harbord加權(quán)線性回歸法對(duì)漏斗圖的不對(duì)稱性進(jìn)行檢驗(yàn)，若P＜0.05提示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2. 1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共計(jì)檢索到文獻(xiàn)551篇：PubMed 109篇，EMbase 397篇，中國(guó)知網(wǎng)24篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)21篇。逐層篩選后最終納入11篇（圖1）。

2. 2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

11篇研究根據(jù)MINORS條目進(jìn)行評(píng)價(jià)（表1），文獻(xiàn)評(píng)分為（10.64±1.29）分。

2. 3 所納入研究相關(guān)特征

本研究共納入4664例患者，其中男性占62.6%，4603例Watchman封堵器成功置入。各項(xiàng)研究CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分如表2，所納入研究的對(duì)象均為高栓塞高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，人群的同質(zhì)性較好。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 用MINORS 條目評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)（分）

2. 4 Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT事件發(fā)生率

成功置入Watchman封堵器的4603例患者中共148例出現(xiàn)DRT事件（表3）。DRT事件Meta分析結(jié)果顯示（圖2），納入的11項(xiàng)研究中，DRT事件發(fā)生率存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=65.8%，P=0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析結(jié)果顯示，Watchman封堵器LAAC術(shù)后隨訪過(guò)程中DRT事件發(fā)生率為3.0%（95%CI2%～4%，圖2）。

2. 5 Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT的臨床轉(zhuǎn)歸

大部分DRT為無(wú)癥狀的，DRT引起卒中事件的概率為11.5%（17/148，0例TIA，17例缺血性卒中），未明確說(shuō)明DRT相關(guān)卒中事件的研究被剔除（1例，表4）。DRT與缺血性卒中/TIA的相關(guān)性Meta分析結(jié)果顯示，納入的10項(xiàng)研究中，各研究間同質(zhì)性較好（I2=0.0，P=0.617），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析結(jié)果顯示，Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT患者發(fā)生缺血性卒中/TIA的相對(duì)危險(xiǎn)度為3.57（95%CI2.13～6.00，圖3）。

2. 6 發(fā)表偏倚評(píng)估

采用漏斗圖分析Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT事件的發(fā)表偏倚。納入11項(xiàng)研究中DRT事件發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖有較好的對(duì)稱性，所納入研究受發(fā)表偏倚影響較?。▓D4）；涉及DRT臨床轉(zhuǎn)歸的研究10項(xiàng)，其中5個(gè)研究暴露組（即發(fā)生DRT）未發(fā)生缺血性事件，故僅對(duì)其余5個(gè)研究進(jìn)行偏倚分析，漏斗圖不對(duì)稱檢驗(yàn)（P=0.704）提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚（圖5）。

表2 各項(xiàng)研究入組人群一般資料及臨床特征比較

表3 Watchman 封堵器LAAC 術(shù)后器械相關(guān)血栓事件（例）

圖2 器械相關(guān)血栓事件的Meta分析

表4 Watchman 置入術(shù)后器械相關(guān)血栓與非器械相關(guān)血栓的卒中/TIA 事件（例）

3 討論

本研究是關(guān)于Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT發(fā)生率及DRT與卒中事件相關(guān)性的Meta分析。DRT若無(wú)脫落，可無(wú)任何臨床表現(xiàn)，主要是在復(fù)查經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography， TEE）時(shí)發(fā)現(xiàn)。如果DRT脫落則可引起相應(yīng)的血栓栓塞，根據(jù)栓塞部位不同則會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。本研究根據(jù)嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入11篇文獻(xiàn)（包括11項(xiàng)研究），共4603例Watchman封堵器成功置入，共發(fā)生DRT事件148例，DRT引起卒中事件的發(fā)生率為11.5%。

3. 1 異質(zhì)性分析

圖3 器械相關(guān)血栓與缺血性卒中/TIA的相關(guān)性Meta分析

圖4 器械相關(guān)血栓事件的漏斗圖

圖5 器械相關(guān)血栓與缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的相關(guān)性漏斗圖

本研究納入國(guó)內(nèi)外研究，存在人種、手術(shù)操作、患者血栓風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)者學(xué)習(xí)曲線、樣本量、影像學(xué)手段、隨訪頻次等差異，因此研究間存在臨床異質(zhì)性。本研究納入各項(xiàng)研究MINORS評(píng)分為（10.64±1.29）分，其中包含對(duì)既往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的回顧性研究，且各項(xiàng)研究均未規(guī)定影像學(xué)指標(biāo)作為主要終點(diǎn)。缺乏基于DRT為研究終點(diǎn)的高質(zhì)量的對(duì)照研究。但本研究剔除了樣本量＜100例患者的研究，并要求隨訪時(shí)間≥6個(gè)月，一定程度上減少了研究的異質(zhì)性。

3. 2 Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT發(fā)生率及臨床轉(zhuǎn)歸

成功置入Watchman封堵器的4603例患者中共148例出現(xiàn)DRT事件，Meta分析結(jié)果顯示W(wǎng)atchman封堵器置入術(shù)后隨訪過(guò)程中DRT事件發(fā)生率為3.0%。圖3顯示各項(xiàng)研究DRT發(fā)生率存在一定的異質(zhì)性。DRT發(fā)生率波動(dòng)較大，可能是由于樣本量不同，缺乏對(duì)DRT影像學(xué)的統(tǒng)一定義，DRT檢測(cè)的影像學(xué)手段不同，影像學(xué)隨訪頻次不同。雖然TEE是DRT診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其對(duì)器械表面薄層血栓的判斷仍具有難度致使DRT的發(fā)生率可能被低估，且各項(xiàng)研究均未規(guī)定影像學(xué)指標(biāo)作為主要終點(diǎn)。DRT脫落是否引起血栓栓塞事件的發(fā)生仍存在爭(zhēng)議［3-4］。本研究Meta分析結(jié)果顯示，Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT組患者發(fā)生缺血性卒中/TIA的危險(xiǎn)度為3.57（95%CI2.13～6.00），提示DRT的發(fā)生可能增加缺血性卒中/TIA的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，絕大多數(shù)發(fā)生DRT的患者（88.5%）沒(méi)有發(fā)生缺血性事件，且納入研究報(bào)道的大部分缺血性事件（90.4%）發(fā)生于未發(fā)生DRT的患者。因此，仍需后續(xù)對(duì)LAAC術(shù)后缺血性事件的潛在機(jī)制進(jìn)行探索。隨著LAAC在國(guó)內(nèi)外例數(shù)的快速增長(zhǎng)，單憑DRT似乎還不足以解釋大部分缺血事件的發(fā)生。盡管如此，DRT的發(fā)生仍增加隨后發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此術(shù)后應(yīng)囑咐患者定期隨訪并給予適當(dāng)防治措施。

3. 3 不足及展望

目前有關(guān)Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT的國(guó)內(nèi)外研究仍然較少，且無(wú)基于DRT的隨機(jī)對(duì)照研究，因此納入的11項(xiàng)研究均為隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究，存在臨床異質(zhì)性，同時(shí)缺乏以Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT為研究終點(diǎn)的前瞻性觀察性研究，導(dǎo)致本研究納入文獻(xiàn)的設(shè)計(jì)類型證據(jù)能力欠佳，合并分析的借鑒意義不充分。因此，亟需開(kāi)展國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究以便更好地認(rèn)識(shí)Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT的危險(xiǎn)因素、臨床轉(zhuǎn)歸及制定相應(yīng)的治療策略。

4 結(jié)論

Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT發(fā)生率為3.0%（95%CI2%～4%）。Watchman封堵器LAAC術(shù)后DRT的發(fā)生，增加3.57倍的缺血性卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)。