對(duì)比白蛋白型和溶劑型紫杉醇對(duì)卵巢癌患者病情控制的效果

董 蕾 郭 艷 陳 茹

卵巢癌是發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌的女性生殖系統(tǒng)腫瘤疾病，初期臨床癥狀表現(xiàn)較隱蔽，約有70%的患者確診時(shí)已發(fā)展為中晚期癌變，臨床治療難度較高?，F(xiàn)階段，卵巢癌主要的治療方法為手術(shù)切除和化療，但前者有較明顯的創(chuàng)傷，容易引發(fā)術(shù)后感染等致死性并發(fā)癥，加之出現(xiàn)癌細(xì)胞擴(kuò)散者無(wú)法手術(shù)治療，故藥物化療在卵巢癌患者的治療過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[1-3]?；煶Ｓ盟幬餅殂K類，但單獨(dú)使用易復(fù)發(fā)、療效欠佳。研究指出，紫杉醇聯(lián)合鉑的化療是卵巢癌成功治療的必要保障，其中紫杉醇又包括了白蛋白型和溶劑型2種，現(xiàn)有研究多是關(guān)于二者對(duì)相關(guān)腫瘤的療效，而關(guān)于二者對(duì)比研究報(bào)道甚少[4-5]?；诖?，本研究選取90例卵巢癌患者為研究對(duì)象并進(jìn)行對(duì)比性研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)后，選取2016年5月至2017年5月在我院腫瘤科就診的卵巢癌患者，共90例。根據(jù)入院順序隨機(jī)將患者分為白蛋白型組(45例)和溶劑型組(45例)。白蛋白型組：年齡27～65歲，平均年齡為(47.34±9.32)歲；腫瘤分期(FIGO手術(shù)病理分期)：Ⅰ期7例，Ⅱ期9例，Ⅲ期16例，Ⅳ期13例[6]；腫瘤類型：透明細(xì)胞癌9例，漿液性癌17例，黏液性癌15例，其他4例。溶劑型組：年齡25～66歲，平均年齡為(47.17±9.49)歲；腫瘤分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期11例，Ⅲ期15例，Ⅳ期12例；腫瘤類型：透明細(xì)胞癌8例，漿液性癌18例，黏液性癌16例，其他3例。白蛋白型組和溶劑型組卵巢癌患者的年齡、腫瘤分期、腫瘤類型等一般資料具有良好可比性(P>0.05)。所有患者均對(duì)本研究知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合卵巢癌相關(guān)診斷，并經(jīng)病理穿刺檢查確診，經(jīng)血清學(xué)、影像學(xué)等相關(guān)檢查明確分期者[7]；②首發(fā)卵巢癌患者；③臨床資料完整，無(wú)臟器疾病史、無(wú)第二原發(fā)腫瘤、無(wú)家族遺傳腫瘤疾病史、無(wú)糖尿病等慢性疾病史者；④年齡：18～70歲，肝腎功能、血常規(guī)、心電圖均在正常范圍者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1月內(nèi)有激素、免疫、抗生素等治療史者；②不愿意、不配合治療者；③出現(xiàn)精神障礙以及凝血功能障礙者；④伴化療禁忌證者；⑤出現(xiàn)感染者；⑥預(yù)計(jì)生存期<1年者。

1.2 方法

所有患者入組后完善各項(xiàng)檢查，白蛋白型組給予白蛋白結(jié)合型注射用紫杉醇250 mg/m2靜脈滴注治療，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢，d1；同時(shí)給予順鉑100 mg/m2靜脈點(diǎn)滴治療，d1～3。溶劑型組卵巢癌患者則給予溶劑型紫杉醇250 mg/m2靜脈滴注治療，同時(shí)給予順鉑靜脈點(diǎn)滴治療，用量及方法同前，且2組均連續(xù)治療21 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 根據(jù)WHO《實(shí)體腫瘤近期療效的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》[8]以及影像學(xué)檢查結(jié)果對(duì)2組近3個(gè)月的療效進(jìn)行評(píng)估，可分為病情進(jìn)展(PD)、病情穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)及完全緩解(CR)。緩解率=(CR + PR)/總樣本量。

1.3.2 隨訪結(jié)果 治療后，隨訪2年，記錄2組的1年、2年生存率，并描繪其生存曲線。

1.3.3 不良反應(yīng) 根據(jù)隨訪，記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血液毒性(白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降)和其他毒性(神經(jīng)毒性、腹瀉、嘔吐、酸痛感、脫發(fā))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料如患者近期療效、隨訪結(jié)果以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組卵巢癌患者近期療效比較

白蛋白型組緩解率為46.67%(21/45)，溶劑型組緩解率為35.56%(16/45)，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。白蛋白型組PD率(17.78%)顯著低于溶劑型組(37.78%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表1。

表1 2組卵巢癌患者近期療效比較(例，%)

2.2 2組卵巢癌患者隨訪結(jié)果比較

白蛋白型組卵巢癌患者的1年生存率(82.22%)和2年生存率(64.44%)均顯著高于溶劑型組的1年生存率(62.22%)和2年生存率(40.00%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2，圖1。

表2 2組卵巢癌患者隨訪結(jié)果比較(例，%)

圖1 2組患者生存曲線比較

2.3 2組卵巢癌患者不良反應(yīng)比較

2組卵巢癌患者不良反應(yīng)比較，白蛋白型組患者白細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率顯著低于溶劑型組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；其他不良反應(yīng)如血紅蛋白下降、神經(jīng)毒性、腹瀉等，白蛋白型組的發(fā)生率略低于溶劑型組，但2組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 2組卵巢癌患者不良反應(yīng)比較(例，%)

注：*為校正后χ2。

3 討論

卵巢癌具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，其形成、進(jìn)展及預(yù)后與家族遺傳因素、個(gè)體內(nèi)分泌情況、周邊環(huán)境等關(guān)系密切。因卵巢位置較為隱匿，卵巢癌早期病情不易被發(fā)現(xiàn)，且易發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，病死率高，熊云棋等[9]研究指出其5年生存率僅為25%～30%。卵巢癌相關(guān)化療藥物眾多，選擇有效、不良反應(yīng)少的藥物成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)之一。紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物進(jìn)行化療成為眾多醫(yī)生的首選，但紫杉醇不溶于水，常以無(wú)水乙醇、聚氧乙烯蓖麻油作為助溶劑，而以上助溶劑往往容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)等，因而限制了其臨床使用。白蛋白型紫杉醇是一種紫杉醇新型制劑，未使用合成助溶劑[10]。范麗萍等[11]研究指出，白蛋白型紫杉醇對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療效果略高于溶劑型紫杉醇，但溶劑型紫杉醇更具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但缺乏遠(yuǎn)期隨訪研究。本研究通過(guò)對(duì)白蛋白型紫杉醇和溶劑型紫杉醇治療卵巢癌的近期療效，1年、2年生存率及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，取得了較好的研究結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，白蛋白型組的近期療效明顯高于溶劑型組，說(shuō)明白蛋白型紫杉醇較溶劑型紫杉醇對(duì)卵巢癌患者具有更好的療效。紫杉醇可通過(guò)與微管蛋白結(jié)合，最終發(fā)揮出干擾細(xì)胞的有絲分裂，阻止癌細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)的作用，既往研究將其應(yīng)用于頭頸腫瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌、局部晚期宮頸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的臨床治療中均具有較好的療效[12-16]。由于溶劑型紫杉醇在血循環(huán)中被助溶劑包裹，容易降低進(jìn)入癌組織的紫杉醇濃度。而白蛋白型紫杉醇采用納米技術(shù)將人血白蛋白與紫杉醇結(jié)合，顆粒直徑僅約 130 nm，而白蛋白為疏水性物質(zhì)的內(nèi)源性載體，能較好地結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的特異性白蛋白受體，且可加速脂類藥物跨入細(xì)胞膜的擴(kuò)散過(guò)程，通過(guò)胞吞作用將其運(yùn)載的紫杉醇向腫瘤細(xì)胞內(nèi)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)，有助于提高紫杉醇濃度，從而發(fā)揮較好的抗腫瘤活性，故其臨床療效更佳。卵巢癌一線化療藥順鉑，能夠較好地殺滅處于DNA合成期、有絲分裂期的癌細(xì)胞，有助于提高患者的緩解率及生存率[17-18]。故而，白蛋白型組卵巢癌患者的1年生存率(82.22%)和2年生存率(64.44%)均顯著高于溶劑型組的1年生存率(62.22%)和2年生存率(40.00%)，進(jìn)一步肯定了白蛋白型紫杉醇可顯著控制卵巢癌患者的疾病進(jìn)展。

在紫杉醇聯(lián)合順鉑對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行靜脈化療的過(guò)程中，往往會(huì)不可避免地產(chǎn)生諸如心血管反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、骨髓抑制、肝臟毒性等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者機(jī)體抵抗力下降而降低預(yù)后。由于溶劑型紫杉醇加入了助溶劑，比如無(wú)水乙醇、聚氧乙基蓖麻油等，易導(dǎo)致嚴(yán)重血液毒性、神經(jīng)毒性、過(guò)敏反應(yīng)等毒副作用的產(chǎn)生。本研究結(jié)果顯示，白蛋白型組白細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率顯著低于溶劑型組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；其他不良反應(yīng)如血紅蛋白下降、神經(jīng)毒性、腹瀉等，白蛋白型組的發(fā)生率略低于溶劑型組，但2組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明白蛋白型紫杉醇可降低溶劑型紫杉醇對(duì)患者產(chǎn)生的血液毒性。因白蛋白型紫杉醇中白蛋白作為載體可以改善游離型紫杉醇的物理溶解度及其與腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層的融合度，且無(wú)需加助溶劑，不需要進(jìn)行抗過(guò)敏的預(yù)處理，在理論上可減少過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)延長(zhǎng)紫杉醇在血清中的半衰期，明顯增強(qiáng)了抗腫瘤活性，提高治療效果[19-20]。毋海蘭等[21]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究得出，白蛋白型紫杉醇在大鼠血漿中的游離藥物濃度明顯高于溶劑型紫杉醇。本研究進(jìn)一步側(cè)面說(shuō)明以白蛋白為載體，可在腫瘤局部產(chǎn)生更高的紫杉醇濃度，提高治療效果。此外，白蛋白型紫杉醇的注射時(shí)間較短，可減輕毒性白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用時(shí)間，進(jìn)而減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，提高其安全性，關(guān)慧等[22]研究亦指出其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床進(jìn)一步研究與應(yīng)用。

綜上所述，白蛋白型紫杉醇與溶劑型紫杉醇比較，可更加顯著地控制卵巢癌患者的疾病進(jìn)展，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，能更好地改善預(yù)后，值得臨床進(jìn)一步研究與應(yīng)用。