Andersen-Tawil 綜合征1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

高曄，吳迪，郭怡菁，袁寶玉，張志珺

Andersen-Tawil綜合征(ATS)是一種常染色體顯性遺傳骨骼肌離子通道病，其患病率約為1/1 000 000，周期性麻痹、室性心律失常、面部和(或)骨骼畸形是其最常見的臨床表現(xiàn)，但臨床表型高度異質(zhì)。本文介紹1例ATS，并系統(tǒng)綜述其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)。

1 臨床資料

患者男，17歲，學(xué)生。因“反復(fù)發(fā)作性肢體無力4年，再發(fā)4 d”入院?；颊?年前在劇烈運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)肢體無力，表現(xiàn)為四肢無力感，可正常活動(dòng)，持續(xù)數(shù)分鐘左右，休息后可自行緩解，發(fā)作頻率約為每周數(shù)次。1年前，患者熬夜及喝碳酸飲料增加，肌無力發(fā)作頻次較前明顯增加。4 d前患者攝入2 L碳酸飲料后再次出現(xiàn)四肢無力，不能行走，查血清鉀 2.48 mmol/L，ECG示室性期前收縮。既往“室性期前收縮”史4年。3年前外傷致肝挫裂傷，術(shù)后恢復(fù)可。吸煙史2年，每天十余支，否認(rèn)飲酒史。父親先天性右下肢發(fā)育異常，8歲前不能行走，現(xiàn)右下肢肌肉萎縮。母親有癲癇病史，有類似肌無力發(fā)作史(未明確診斷)，不明原因猝死。入院查體：T 36.4 ℃，P 87次/min，R 28次/min，BP 114/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，低位耳(圖1)。神志清，言語流利，精神可，顱神經(jīng)檢查未見異常，左上肢遠(yuǎn)近肌力Ⅳ級(jí)，右上肢遠(yuǎn)近肌力Ⅰ級(jí)，左下肢遠(yuǎn)近肌力Ⅱ級(jí)，右下肢遠(yuǎn)近肌力Ⅰ級(jí)，四肢肌張力下降，雙上肢腱反射及右下肢腱反射(-)，左下肢腱反射(+)，雙側(cè)病理反射未引出。腦膜刺激征陰性。心臟聽診可及早博音，余心肺腹檢查未見異常。輔助檢查：MMSE 30分。電解質(zhì)示鉀 2.48 mmol/L。ECG示竇性心律，T-U異常。骨密度測(cè)定：腰椎及左側(cè)髖部骨密度≤-2.0,低于同齡人。心臟彩超未見明顯異常。24 h動(dòng)態(tài)ECG示頻發(fā)室性期前收縮，時(shí)呈二聯(lián)律，時(shí)呈插入性室早。長時(shí)程運(yùn)動(dòng)誘發(fā)試驗(yàn)陽性：右側(cè)腕部刺激，小指展肌記錄復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)波幅與基線相比，運(yùn)動(dòng)后即刻上升6%，30 min下降17%，60 min下降25%，90 min下降35%(圖2)。頭顱MRI Flair示左側(cè)額頂葉交界區(qū)腦白質(zhì)內(nèi)點(diǎn)狀高信號(hào)影(圖3)?；驒z測(cè)(NGS)示染色體17q24的KCNJ2基因出現(xiàn)錯(cuò)義突變：c.224C > T(p.Thr75Met)(圖4)，CACNA1S、SCN4A基因未見突變，其父親及舅舅均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變。診斷為ATS。予補(bǔ)鉀治療后患者肌力恢復(fù)正常，出院后繼續(xù)服用醋鉀唑胺片，隨訪發(fā)現(xiàn)患者周期性麻痹的發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度及發(fā)作時(shí)間明顯改善。

圖1 患者表現(xiàn)為低位耳的面部特征 圖2 長時(shí)程運(yùn)動(dòng)誘發(fā)試驗(yàn)結(jié)果 圖3 患者頭顱MRI Flair示左側(cè)額頂葉交界區(qū)腦白質(zhì)內(nèi)點(diǎn)狀高信號(hào)影

圖4 基因測(cè)序顯示染色體17q24.3的KCNJ2基因出現(xiàn)雜合突變：c.224C>T，導(dǎo)致氨基酸改變Thr75Met

2 討 論

ATS以室性心律失常、周期性麻痹、面部和(或)骨骼發(fā)育畸形三聯(lián)癥為典型臨床表現(xiàn)。此外，其他表型還包括擴(kuò)張型心肌病[1]、腎發(fā)育不全[2]、執(zhí)行功能受損[3]、抑郁癥[4]、腎小管功能缺陷[5]、不自主運(yùn)動(dòng)及步態(tài)共濟(jì)失調(diào)[5]等。本例患者除典型三聯(lián)癥外，還具有以下特征：(1)患者肌無力發(fā)作時(shí)，四肢肌力分布明顯不對(duì)稱，表現(xiàn)為近期有過劇烈活動(dòng)的肢體肌力減退更明顯，而CACNA1S鈣離子通道突變所致的低鉀型周期性麻痹的患者多表現(xiàn)為對(duì)稱性肢體乏力。(2)頭顱MRI Flair示左側(cè)額頂葉交界區(qū)腦白質(zhì)內(nèi)點(diǎn)狀高信號(hào)影，此前有文獻(xiàn)報(bào)道2例ATS患者存在散在白質(zhì)變性，患者年齡分別為35歲和24歲，位置均位于皮質(zhì)下[4,6]，結(jié)合本例患者進(jìn)一步提示腦白質(zhì)變性可能為ATS臨床表型之一。(3)患者骨密度測(cè)定較同齡人低，雖不排除與患者喜飲碳酸飲料相關(guān)，但有學(xué)者提出表達(dá)于破骨細(xì)胞的Kir2.1突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子失衡影響氫-鉀交換，破骨細(xì)胞正常工作所需要的酸性環(huán)境受到破壞使破骨細(xì)胞功能受損，而導(dǎo)致成骨與溶骨的失衡，引起發(fā)育畸形[7-8]。其他ATS患者骨密度是否降低及其機(jī)制有待進(jìn)一步探究。(4)患者長時(shí)程誘發(fā)電位結(jié)果展示如圖5所示，F(xiàn)ournier等[9]按照基因型不同將骨骼肌離子通道病運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位特征分為五種類型，其中CACNA1S鈣離子通道突變引起低鉀型周期性麻痹患者僅表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后CAMP波幅逐漸下降，而SCN4A 鈉離子突變引起高鉀型周期性麻痹患者表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)即刻一過性波幅增高38%，而后逐漸降低至74%。本例患者臨床為低鉀血癥，但表現(xiàn)與高鉀型相似。

KCNJ2基因?yàn)锳TS最常見的致病基因。本例患者突變位點(diǎn)(Thr75Met)位于Kir2.1蛋白氨基末端的高度保守區(qū)[5]，患者父親及舅舅均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變，但無法完善母親基因檢測(cè)，故推測(cè)患者可能為新發(fā)病例或該突變來源于母親。Tani等[10]報(bào)道1例Thr75Met位點(diǎn)突變致反復(fù)暈厥及雙向性室性心律失常的35歲女性患者，并通過研究提示Thr75Met突變與雙向性室性心動(dòng)過速、QT間期延長等惡性心律失常相關(guān)。而本例患者除室性期前收縮外尚未發(fā)現(xiàn)以上惡性心律失常，需繼續(xù)隨訪其后續(xù)是否會(huì)發(fā)生相關(guān)心律失常。KCNJ2編碼的內(nèi)向整流鉀離子通道蛋白Kir2.1主要分布于心室肌和骨骼肌細(xì)胞[11-12]，對(duì)維持穩(wěn)定的細(xì)胞膜靜息電位、緩沖細(xì)胞外鉀以及在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的快速復(fù)極末期起重要作用。發(fā)育畸形的致病機(jī)制仍未有統(tǒng)一的結(jié)論，除上述成骨與溶骨失衡的理論外，尚有Dahal等[13]通過果蠅實(shí)驗(yàn)提出：Kir2.1突變破壞了人骨形成蛋白信號(hào)傳導(dǎo)而致畸以及Dany等[14]通過使KCNJ2基因在老鼠和非洲蟾蜍進(jìn)行表達(dá)提出發(fā)育畸形的機(jī)制可能與外胚層內(nèi)源細(xì)胞早期表達(dá)異常相關(guān)兩種機(jī)制。

治療方面，首先需避免延長QT間期、增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)的諸多誘因，如應(yīng)急情緒、劇烈運(yùn)動(dòng)及相關(guān)藥物等。此外，ATS的治療著重于預(yù)防周期性麻痹和室性心律失常兩部分，目前臨床上投入使用的藥物分別包括補(bǔ)鉀治療、碳酸酐酶抑制劑、保鉀利尿劑等以及針對(duì)心律失常的β-腎上腺素阻滯劑[6]、氟卡胺[15-17]等，對(duì)于惡性心律失常還可以選擇心臟起搏器及植入型除顫儀[18]。由于ATS的罕發(fā)性，其治療目前主要依據(jù)對(duì)于周期性麻痹和LQTS的治療經(jīng)驗(yàn)而定。

總之，ATS作為一個(gè)多系統(tǒng)累及的離子通道病，其臨床表現(xiàn)高度變異，臨床上要更加關(guān)注患者臨床表型，從而有利于不斷完善其表型及機(jī)制。