甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)的更新及研究進(jìn)展

周一帆 王建華 徐書杭

1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中醫(yī)藥研究院)普外科 210028; 2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中醫(yī)藥研究院)內(nèi)分泌科 210028

細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(FNAC)檢查被認(rèn)為是甲狀腺結(jié)節(jié)評估術(shù)前中最準(zhǔn)確、最具性價比的診斷手段。許多研究已經(jīng)表明，在超聲評估的基礎(chǔ)上，對符合指征的甲狀腺結(jié)節(jié)行FNAC，可有效提高診斷率，減少良性病變的不必要手術(shù)。甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)(TBSRTC)是目前最廣為接受的甲狀腺細(xì)胞學(xué)報告系統(tǒng)，它建立并提供了統(tǒng)一的甲狀腺細(xì)胞學(xué)診斷術(shù)語和評判標(biāo)準(zhǔn)，有利于促進(jìn)細(xì)胞病理學(xué)家和臨床醫(yī)生之間的溝通，也使世界各地臨床研究機(jī)構(gòu)之間的研究交流更為簡便可靠。自2007年第1版提出至今，TBSRTC已被美國甲狀腺學(xué)會(ATA)的成人與兒童甲狀腺結(jié)節(jié)管理指南多次推薦[1-2]。隨著臨床廣泛應(yīng)用和研究逐步深入，該報告系統(tǒng)也逐步得到完善和更新。2017年，第二版TBSRTC得以問世[3]。臨床醫(yī)師熟悉該報告系統(tǒng)更新的要點(diǎn)，掌握它的臨床應(yīng)用，對于進(jìn)一步推動甲狀腺結(jié)節(jié)規(guī)范化管理具有重要的臨床意義。

1 新版TBSRTC更新要點(diǎn)

新版TBSRTC延用了舊版TBSRTC的分類類型，即：Ⅰ類(UD/UNS)，標(biāo)本無法診斷或不滿意；Ⅱ類(B)，良性病變；Ⅲ類(AUS/FLUS)，意義不明的細(xì)胞非典型病變或?yàn)V泡性病變；Ⅳ類(FN/SFN)，濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤，其中嗜酸細(xì)胞型(即Hürthle細(xì)胞型)需特殊標(biāo)明；Ⅴ類(SM)，可疑惡性腫瘤；Ⅵ類(M)，惡性腫瘤。每個類型都提供對應(yīng)的惡性風(fēng)險范圍及推薦的臨床處置措施。與此同時，納入了近幾年頗受關(guān)注的“具有乳頭狀核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(NIFTP)”亞型[4]。NIFTP是“非浸潤性包裹性濾泡型甲狀腺乳頭狀癌(EFVPTC)”的重命名，該腫瘤以前被歸類為癌，但現(xiàn)在認(rèn)為它只是具有低惡性潛能的腫瘤。NIFTP主要?dú)w類于細(xì)胞學(xué)不確定類別(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類)中[5-6]。新版TBSRTC重新定義Ⅳ類和Ⅵ類界定標(biāo)準(zhǔn)的同時，也將NIFTP納入并根據(jù)是否將其視為惡性腫瘤而分別計算了惡性風(fēng)險率。最后，結(jié)合2015年ATA關(guān)于成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌管理指南提出的，運(yùn)用分子標(biāo)志物鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的推薦[1]，新版TBSRTC將分子標(biāo)志物檢測作為Ⅲ、Ⅳ類結(jié)節(jié)可選擇的臨床處理方式之一。

1.1 Ⅰ類結(jié)節(jié) 舊版TBSRTC中，滿意的細(xì)針穿刺細(xì)胞(FNA)標(biāo)本至少需要6組甲狀腺濾泡細(xì)胞，每組至少應(yīng)含有10個細(xì)胞，而且這些濾泡細(xì)胞團(tuán)塊應(yīng)該保存完好、適于觀察[7]。而新版TBSRTC中，只要滿足以下任一特殊情況，就能直接判定為標(biāo)本滿意：(1)膠質(zhì)結(jié)節(jié)，為充滿膠體、極度擴(kuò)張的濾泡，完全由膠質(zhì)組成。(2)有炎性反應(yīng)的結(jié)節(jié)(通常出現(xiàn)在自身免疫、傳染性或慢性炎性甲狀腺疾病的情況)，在大量膠質(zhì)和炎性反應(yīng)細(xì)胞的存在下，少數(shù)濾泡細(xì)胞足以將結(jié)節(jié)診斷為良性。(3)純囊性結(jié)節(jié)，根據(jù)臨床特征及超聲影像即可判斷其是否為滿意標(biāo)本。一項(xiàng)納入近年8項(xiàng)研究共25 445例甲狀腺結(jié)節(jié)的薈萃分析顯示，Ⅰ類結(jié)節(jié)的惡性率介于1.8%～23.6%[2]，顯著高于早期推薦的1%～4%。但考慮到術(shù)后樣本多來自于臨床特征或超聲懷疑惡性的重復(fù)穿刺結(jié)節(jié)，存在選擇性偏倚，新版TBSRTC將Ⅰ類惡性風(fēng)險率修訂為5%～10%。

1.2 Ⅱ類結(jié)節(jié) 新版TBSRTC對Ⅱ類結(jié)節(jié)的處理未做改變，只是將其惡性風(fēng)險率從<1%～3%調(diào)整為0～3%。

1.3 Ⅲ類結(jié)節(jié) 自TBSRTC產(chǎn)生以來，此類結(jié)節(jié)一直是臨床研究的關(guān)注點(diǎn)。因?yàn)閮H有少數(shù)Ⅲ類結(jié)節(jié)因結(jié)合超聲、分子檢測等風(fēng)險評估后接受了手術(shù)治療，此類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險易被高估[8-11]。反言之，如將其他未接受手術(shù)治療的結(jié)節(jié)假定為良性，就可能低估了Ⅲ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險。因此，評估其真實(shí)的惡性風(fēng)險極具挑戰(zhàn)性。既往已有不少研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后診斷為NIFTP的結(jié)節(jié)術(shù)前多為Ⅲ類結(jié)節(jié)。故而，在新版TBSRTC中，根據(jù)是否將NIFTP歸為惡性，將Ⅲ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險分別調(diào)整為6%～18%(NIFTP≠癌)、10%～30%(NIFTP=癌)，高于舊版TBSRTC推薦的惡性風(fēng)險率(5%～15%)。

意義不明的細(xì)胞非典型病變(AUS)或?yàn)V泡性病變(FLUS)是同義詞，但意義不盡相同，后者僅用于意義并不明確的濾泡性病變，而非濾泡旁細(xì)胞、淋巴和甲狀旁腺等非濾泡細(xì)胞起源的病變，推薦僅選擇使用其中一個作為細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果。在細(xì)胞學(xué)上，因Ⅲ類結(jié)節(jié)的組成較為復(fù)雜，不同類別的惡性風(fēng)險率由高到低跨度較大，新版TBSRTC建議可對Ⅲ類結(jié)節(jié)進(jìn)行再分類，包括核非典型、結(jié)構(gòu)非典型、細(xì)胞和結(jié)構(gòu)非典型、嗜酸性細(xì)胞、無特別說明的非典型。但是否再分類，總體上并不影響對此類結(jié)節(jié)的臨床管理決策。對Ⅲ類結(jié)節(jié)的處置，新版TBSRTC在重復(fù)穿刺的基礎(chǔ)上增加了分子標(biāo)記物檢測和診斷性甲狀腺腺葉切除。應(yīng)注意盡量減少AUS/FLUS這一類細(xì)胞學(xué)診斷，考慮到自TBSRTC應(yīng)用以來將其診斷率控制在7%以下難度較大，新版系統(tǒng)推薦控制在10%以下更為適宜。

1.4 Ⅳ類結(jié)節(jié) 舊版將FN/SFN定義為由濾泡細(xì)胞組成，細(xì)胞排列方式變化大，細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變明顯，特征性表現(xiàn)為細(xì)胞明顯擁擠和(或)細(xì)胞微濾泡形成。如出現(xiàn)乳頭狀癌核的特點(diǎn)，則不屬于此類?？紤]到NIFTP，新版TBSRTC將無真乳頭和核內(nèi)包涵體的輕度核異型性[包括核增大、核輪廓不規(guī)則和(或)透明染色質(zhì)]納入該分類中，并將惡性風(fēng)險率由20%～30%調(diào)整為10%～40%(NIFTP≠癌)和25%～40%(NIFTP=癌)。研究顯示，Ⅳ類結(jié)節(jié)診斷性腺葉切除術(shù)后的組織學(xué)中，大部分是增生性結(jié)節(jié)或?yàn)V泡性腺瘤，小部分是甲狀腺濾泡狀癌，還有一些與包裹性濾泡型甲狀腺乳頭狀癌對應(yīng)[12]。新版對診斷術(shù)語的修訂及NIFTP的引入，有可能減少Ⅳ類結(jié)節(jié)中甲狀腺乳頭狀癌(PTC)的檢出率，繼而降低了其惡性風(fēng)險[5-6,8]。因細(xì)胞學(xué)檢查無法評估結(jié)節(jié)包膜或血管侵犯，既往推薦對Ⅳ類結(jié)節(jié)行診斷性切除，新版系統(tǒng)接納ATA指南的推薦[1]，也可對Ⅳ類結(jié)節(jié)行分子標(biāo)志物檢測，如Afirma基因分類器[13]。

1.5 Ⅴ類結(jié)節(jié) Ⅴ類結(jié)節(jié)包括最常見的PTC、甲狀腺髓樣癌、低分化甲狀腺癌或甲狀腺未分化癌。因未完全滿足診斷這些腫瘤的細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)但已高度懷疑，故歸入Ⅴ類。新版TBSRTC將其惡性風(fēng)險率由60%～75%調(diào)整為45%～60%(NIFTP≠癌)和50%～75%(NIFTP=癌)。但考慮到此類結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險較高，一些陽性預(yù)測值較高的分子標(biāo)志物檢測可能具有一定價值。新版系統(tǒng)仍推薦腺葉切除或全切，尤其是對存在突變(BRAFV600E、TERT啟動子、p53等)、超聲檢查可疑或體積較大(>4 cm)患者。

1.6 Ⅵ類結(jié)節(jié) 為保證Ⅵ類結(jié)節(jié)的高陽性預(yù)測值，新版TBSRTC中此類僅包含具有PTC多個典型核特征的病例[包括核增大，核膜不規(guī)則，常見核溝，透明染色質(zhì)和(或)核內(nèi)包涵體]。NIFTP雖然具有乳頭狀細(xì)胞核特征，但較少有發(fā)育良好的核異型，且?guī)缀鯊奈淳哂泻藘?nèi)含物。得益于界定標(biāo)準(zhǔn)的改變，Ⅵ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險率受NIFTP影響較小(NIFTP≠癌 94%～96%，NIFTP=癌97%～99%)，與既往類似(97%～99%)。盡管手術(shù)仍是Ⅵ類結(jié)節(jié)的處置方式，但結(jié)合ATA指南對低危乳頭狀癌可行腺葉切除的推薦[1]，新版TBSRTC對Ⅵ類結(jié)節(jié)的處理方式擴(kuò)展為近全切除或腺葉切除(表1)。

2 TBSRTC在國內(nèi)的應(yīng)用與相關(guān)研究

TBSRTC已在世界范圍和國內(nèi)得到了應(yīng)用和實(shí)踐。由于在術(shù)前無法診斷NIFTP，故已發(fā)表的相關(guān)研究幾乎均是參照舊版TBSRTC進(jìn)行分類和處理。在國內(nèi)的臨床研究中，TBSRTC的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為82.61%、74.42%、63.33%、88.89%[9]。然而，相當(dāng)比例的FNAC結(jié)果為細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定(TBSRTC Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類)，此類甲狀腺結(jié)節(jié)仍是臨床應(yīng)對的巨大挑戰(zhàn)。將不同的術(shù)前診斷方式聯(lián)合，可能有助于提高診斷性能。血清學(xué)檢查是術(shù)前診斷甲狀腺疾病的常用方式，尤其是甲狀腺功能檢測、降鈣素、癌胚抗原、甲狀旁腺激素等有助于輔助判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)。除此外，超聲、粗針活檢和分子檢測可能是相對較為有效的聯(lián)合診斷方式。

臨床中廣為應(yīng)用的甲狀腺超聲是最為常用的聯(lián)合診斷方法，包括超聲造影、彈性超聲和甲狀腺成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)。2014年，嚴(yán)佳梅等[10]聯(lián)合TBSRTC與超聲造影觀察了184例甲狀腺結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示最大直徑≤1 cm的結(jié)節(jié)，聯(lián)合超聲能夠提高甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的敏感性和準(zhǔn)確性。早有研究表明，TI-RADS評分能夠改進(jìn)不確定類型結(jié)節(jié)的風(fēng)險評估[14]。筆者研究表明，美國放射學(xué)會的TI-RADS對細(xì)胞學(xué)不確定結(jié)節(jié)具有較好的診斷價值，TI-RADS聯(lián)合TBSRTC能夠達(dá)到最佳診斷效率[15]。與國際上研究類似，來自國內(nèi)多個中心的研究均發(fā)現(xiàn)，TI-RADS聯(lián)合TBSRTC診斷時普遍存在特異性降低的問題[15-19]。

粗針活檢可能是明確細(xì)胞學(xué)結(jié)果不明確結(jié)節(jié)的方法。Trimboli和Giovanella[20]納入了5項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)，粗針活檢惡性的正確診斷率為83%，良性的正確診斷率為84%。這表明粗針活檢可正確診斷大多數(shù)細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)。國內(nèi)Li等[21]對578例甲狀腺結(jié)節(jié)粗針活檢結(jié)果與術(shù)后病理報告對比，結(jié)果證實(shí)，粗針活檢診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的敏感性和特異性分別高達(dá)95.93%和97.30%。因此，對于細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)，必要時可考慮行粗針活檢。

分子檢測是目前最受關(guān)注的新技術(shù)，目前國內(nèi)主要檢測BRAFV600E突變?yōu)橹鳌０ū狙芯拷M在內(nèi)的多個研究中心的研究表明，BRAFV600E突變檢測比TI-RADS、TBSRTC診斷的敏感性和特異性均更高，聯(lián)合后顯著提高診斷效能[16,21]。因此，對于細(xì)胞學(xué)不確定的結(jié)節(jié)，適當(dāng)?shù)姆肿訖z測聯(lián)合診斷可有助于明確結(jié)節(jié)性質(zhì)。

3 小結(jié)

TBSRTC作為解讀甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)特征的方法，已經(jīng)成為甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺診斷不可或缺的報告系統(tǒng)。經(jīng)過10余年的臨床實(shí)踐和研究，新版TBSRTC考慮了NIFTP出現(xiàn)后引發(fā)的相應(yīng)變化，更新

表1 甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)：相應(yīng)的惡性風(fēng)險及常見臨床處理

注：a“懷疑惡性”或者“惡性”若提示為轉(zhuǎn)移癌而非甲狀腺原發(fā)癌，則應(yīng)根據(jù)情況相應(yīng)處理，不一定需手術(shù)；NIFTP：具有乳頭狀核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤

了分子檢測推薦，不管是在惡性風(fēng)險率的設(shè)置上還是處理方式的選擇上都更加豐富、周全。因此，應(yīng)進(jìn)一步推動新版TBSRTC的應(yīng)用和普及，以利于提高基層醫(yī)院的臨床診療水平，為患者制定個性化的診療方案。