妊娠哺乳相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的診治進(jìn)展

劉洋貝 羅敏 馬勛龍 黃昶荃 王覃 盧春燕 陳德才*

四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041 綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院，四川 綿陽(yáng) 621000

妊娠哺乳相關(guān)骨質(zhì)疏松癥是一種罕見的疾病，其特征是在妊娠的晚期或產(chǎn)后早期出現(xiàn)脆性骨折和低骨量，以椎體骨折常見，表現(xiàn)為腰背疼痛、身高變矮、活動(dòng)受限，易和妊娠期、產(chǎn)后的腰背疼痛相混淆。PLO于1955年首次報(bào)道[1]，目前全世界正式報(bào)道約230例，國(guó)內(nèi)已正式報(bào)道28例。文獻(xiàn)報(bào)道PLO的發(fā)病率為0.0004%[2]，但由于PLO的罕見性致臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，發(fā)病率可能遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)。其病因、病理生理學(xué)和治療方法尚不清楚，本文通過對(duì)PLO的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)防和治療等進(jìn)行綜述，以提高對(duì)PLO的認(rèn)識(shí)和預(yù)防。

1 臨床特點(diǎn)

1.1 椎體壓縮性骨折

典型的PLO患者常在第一次妊娠發(fā)病，平均發(fā)病年齡31歲、平均哺乳時(shí)間4個(gè)月，平均產(chǎn)后1～1.5個(gè)月發(fā)生骨折，且多數(shù)患者為多發(fā)胸腰椎壓縮性骨折，平均3個(gè)椎體，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的背痛和身高下降，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，并升高后續(xù)骨折的風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。PLO椎體骨折的發(fā)生是多因素綜合作用的結(jié)果[6]，主要是骨量丟失主要發(fā)生在骨小梁部位，以及妊娠對(duì)脊柱的機(jī)械影響(如體重及腰椎前凸度增加)。少數(shù)患者也可發(fā)生骶骨及髖部骨折[2,7]，表現(xiàn)為下腰痛、臀部疼痛和異常步態(tài)。

1.2 BMD下降

雙能X線吸收法(dual X-ray absorptiometry，DXA)測(cè)定骨密度(bone mineral density，BMD)提示骨量減低。Moller等[8]對(duì)153名婦女分別在懷孕前、懷孕期間及產(chǎn)后0.5、4、9、19個(gè)月進(jìn)行了BMD測(cè)定，同時(shí)對(duì)75名年齡匹配的沒有懷孕計(jì)劃的對(duì)照組進(jìn)行了平行跟蹤，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，妊娠期腰椎BMD明顯下降(1.8±0.5)%，全髖BMD下降(3.2±0.5)%，全身BMD下降(2.4±0.3)%，遠(yuǎn)端前臂BMD下降(4.2±0.7)%。產(chǎn)后由于母乳喂養(yǎng)的影響，BMD進(jìn)一步下降。研究[8-10]顯示，哺乳期前3個(gè)月至6個(gè)月骨小梁BMD逐漸減少5 %～10 %，在長(zhǎng)時(shí)間的母乳喂養(yǎng)中，以小梁骨為主的部位BMD開始恢復(fù)，而富含皮質(zhì)骨的部位BMD進(jìn)一步下降。

1.3 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化

從妊娠晚期開始至哺乳期，骨吸收指標(biāo)(Ⅰ型膠原N-末端交聯(lián)肽、Ⅰ型膠原C-末端交聯(lián)肽、血清抗酒石酸酸性磷酸酶)增加[3,11-12]，提示哺乳促進(jìn)了骨吸收，卻沒有促進(jìn)骨形成[13]。常合并維生素D不足或缺乏，血生化等指標(biāo)一般在正常范圍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[14-15]表明，在哺乳期間母體骨骼失去了大量小梁骨量和少量皮質(zhì)骨量，缺乏1,25(OH)2D則進(jìn)一步加重了母親的小梁骨量和皮質(zhì)骨量丟失，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的組織學(xué)骨軟化。

2 發(fā)病機(jī)制

PLO的病理生理機(jī)制尚不清楚，可能與妊娠、哺乳狀態(tài)、遺傳因素等相關(guān)。

2.1 妊娠期

每個(gè)胎兒的骨骼中平均有30 g鈣，其中約80%的鈣在妊娠晚期從母體中獲得[15]。1,25(OH)2D在妊娠期增加2～3倍并且持續(xù)到分娩后，在1,25(OH)2D等因素的驅(qū)動(dòng)下，孕婦腸道鈣和磷酸鹽的吸收在孕期翻倍以滿足孕婦和胎兒需要[6]。此外，泌乳素、雌激素等其他激素也可能促進(jìn)腸道鈣吸收的增加[16]。如果鈣攝入量不足，母體骨骼會(huì)因PTHrP而發(fā)生骨吸收增加[17]。乳房和胎盤分泌PTHrP到母體循環(huán)中，在妊娠晚期達(dá)到最高水平，PTHrP通過PTH/PTHrP受體刺激骨轉(zhuǎn)換，從而模擬PTH(parathyroid hormone，PTH)對(duì)同一受體的作用，促進(jìn)骨吸收，動(dòng)員骨鈣入血[6]。如果孕婦不能攝入足夠的鈣來滿足自己和嬰兒的需要，則更有可能發(fā)生骨吸收增加和骨量流失[15]。

圖1 妊娠期通過1,25(OH02D腸道吸收鈣加倍，而PTHrP刺激骨轉(zhuǎn)換，動(dòng)員骨鈣入血Fig.1 During pregnancy, the absorption of calcium in the intestine is doubled through 1,25-dihydroxyvitamin D, while PTHrP stimulates bone turnover and mobilizes bone calcium into the blood

2.2 哺乳期

在哺乳期，乳房產(chǎn)生大量的PTHrP，主要通過兩種途徑促進(jìn)骨吸收[14,18-19]：一是通過類似PTH的作用，與破骨細(xì)胞表面受體PTHr1R 結(jié)合，直接作用于破骨細(xì)胞，增加破骨細(xì)胞的數(shù)量并增強(qiáng)破骨細(xì)胞的功能，從而促進(jìn)骨吸收。二是增加骨細(xì)胞溶骨，PTHrP結(jié)合并激活表達(dá)PTHR1受體的骨細(xì)胞，骨細(xì)胞表達(dá)破骨細(xì)胞相關(guān)基因和酶[包括抗酒石酸磷酸酶(TRAP)和組織蛋白酶K]，從其腔隙和周圍空間中吸收礦物質(zhì)，導(dǎo)致骨骼脫礦。骨細(xì)胞溶骨可能比破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的再吸收更快地動(dòng)員骨骼鈣[20]。另一方面，泌乳素在產(chǎn)褥期達(dá)到峰值，高水平的泌乳素和哺乳誘導(dǎo)的反饋抑制促性腺激素釋放激素的釋放，導(dǎo)致低促性腺激素和雌二醇。低雌二醇使成骨細(xì)胞增加核因子kappa-B配體(RANKL)的釋放，降低骨保護(hù)素的生成，進(jìn)而增加破骨細(xì)胞數(shù)量并增強(qiáng)破骨細(xì)胞功能促進(jìn)骨吸收[6]。因此高PTHrP和低雌二醇協(xié)同骨質(zhì)流失。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[21]表明，敲除PTHrP基因的小鼠相比較于切除卵巢的小鼠骨質(zhì)流失更少。因此，PTHrP在導(dǎo)致骨質(zhì)流失中可能發(fā)揮主要的作用。Brembeck等[22]通過HR-pQCT測(cè)量脛骨遠(yuǎn)端結(jié)果顯示產(chǎn)后骨質(zhì)明顯減少，皮質(zhì)體積BMD、皮質(zhì)厚度和脛骨遠(yuǎn)端超微小梁厚度顯著下降，尤其是哺乳時(shí)間大于9個(gè)月的婦女。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)組織形態(tài)學(xué)研究[15]通過微型計(jì)算機(jī)斷層掃描亦證實(shí)了中央椎骨的小梁和皮質(zhì)內(nèi)表面的再吸收，骨小梁體積和厚度減少，組織礦化減少，全骨硬度降低。由此，PLO在PTHrP的主導(dǎo)作用下導(dǎo)致骨骼嚴(yán)重脫鈣，皮質(zhì)BMD明顯下降，可能傾向?yàn)楣擒浕Y。

圖2 哺乳期骨量丟失的可能機(jī)制：高PTHrP和低雌二醇，協(xié)同骨質(zhì)流失Fig.2 Potential mechanism of bone loss in lactation: the synergism of PTHrP at a high concentration and low estradiol leads to bone loss

2.3 遺傳因素

Dunne等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PLO患者母親骨折患病率明顯高于健康對(duì)照組，并且大多數(shù)在45歲前就發(fā)生了骨折。Hardcastle等[4]發(fā)現(xiàn)至少40 %的PLO患者的母親或外祖母有骨折史。說明遺傳因素參與了發(fā)病，且與母親骨折史明顯相關(guān)。

2.4 其他因素

PLO患者經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)有其他先前存在的影響骨骼代謝的因素，如低鈣攝入、維生素D不足、使用低分子肝素、吸煙、基因突變(如LRP5、COL1A1、COL1A2)、懷孕期間臥床等[4,24-26]。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前PLO尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合目前的研究[3,6,27-28]，認(rèn)為在妊娠晚期或產(chǎn)后18個(gè)月內(nèi)發(fā)生脆性骨折，DXA提示腰椎、股骨頸、全髖骨密度Z值≤-2.0，除外其他代謝性骨病及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，可考慮診斷為PLO。

4 預(yù)防與治療

PLO的防治措施尚無定論，目前尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或大型隊(duì)列研究探索藥物或外科治療的療效。

4.1 預(yù)防

應(yīng)糾正營(yíng)養(yǎng)缺乏和可能導(dǎo)致骨質(zhì)流失的其他因素。Cullers等[29]發(fā)現(xiàn)鈣攝入量充足的婦女與對(duì)照組相比，在懷孕期間和產(chǎn)后其Ⅰ型膠原N-末端交聯(lián)肽明顯低于對(duì)照組，提示充足的鈣攝入可減少骨吸收。Gillies等[30]研究顯示，在妊娠期基因敲除Cyp27b1的小鼠，雖然完全缺乏維生素D的作用，通過給予高鈣飲食，骨小梁BMD明顯增加(+53 %)。因此，補(bǔ)鈣是預(yù)防與生育有關(guān)的暫時(shí)性骨量丟失的一種干預(yù)措施。若有遺傳背景、脆性骨折史等，可考慮避免哺乳以減少骨量丟失。

4.2 治療

4.2.1終止哺乳：PLO治療的證據(jù)是有限的。研究[16]表明，斷奶后PTHrP的突然下降和雌激素水平的恢復(fù)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞廣泛快速凋亡，成骨細(xì)胞數(shù)量顯著增加，斷奶后6至12個(gè)月BMD通常會(huì)增加。有觀察[31]顯示，PLO患者經(jīng)斷奶及補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D，BMD增加可達(dá)10 %～21.4 %。因此，建議PLO患者停止哺乳并補(bǔ)充充足的鈣(1 200 mg/d)和維生素D(25OHD水平大于75 nmol/L)。

4.2.2抗骨質(zhì)疏松藥物；目前有較多報(bào)道抗骨質(zhì)疏松藥物治療PLO效果明顯，但其病例均不包括未接受抗骨質(zhì)疏松治療的對(duì)照組，缺乏系統(tǒng)研究。斷奶后BMD可自發(fā)性升高，因此在斷奶后12～18個(gè)月不推薦使用抗骨質(zhì)疏松藥物，若之后評(píng)估BMD仍明顯降低，再考慮使用抗骨質(zhì)疏松藥物，但在育齡期女性中的使用仍有一些顧慮。

雙膦酸鹽：研究顯示[3-5,32]，雙膦酸鹽治療PLO耐受性好，療效顯著。但使用雙膦酸鹽存在潛在的問題：PLO骨骼明顯脫礦，從機(jī)制上更傾向于骨軟化，使用雙膦酸鹽可能是不合適的；其次大多數(shù)患者是在第一次妊娠時(shí)發(fā)病，患者再次妊娠的可能性大，而雙膦酸鹽在骨骼中的滯留時(shí)間很長(zhǎng)，它們可以穿過胎盤或間接通過影響母親血鈣和骨骼相關(guān)激素影響胚胎骨骼健康。

特立帕肽：使用特立帕肽治療PLO患者1年后BMD可上升3.0%～34.3 %[5,27]。特立帕肽半衰期短，停用后即可消除對(duì)胎兒的影響，但特立帕肽一生中只能使用兩年，年輕時(shí)使用可能影響未來絕經(jīng)、老齡后的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的治療。

RANKL抑制劑：Sánchez等[33]報(bào)道了2例PLO患者使用迪諾賽麥治療1年后，HR-pQCT測(cè)量骨微結(jié)構(gòu)明顯改善。但妊娠期應(yīng)用迪諾賽麥可通過胎盤，可能降低新生兒體溫導(dǎo)致存活率降低[34]。

鍶鹽：報(bào)道顯示PLO患者接受雷奈酸鍶治療，腰椎、股骨頸、全髖BMD增加明顯[35]。但鍶鹽被證實(shí)可通過胎盤[36]，對(duì)胎兒可能產(chǎn)生不利影響。

4.2.3椎體壓縮性骨折的手術(shù)治療：有報(bào)道對(duì)產(chǎn)后嚴(yán)重脊柱壓縮性骨折患者行椎體成形術(shù)治療[37]，但其整體療效尚不明確。且這些患者年齡比較年輕，骨再生能力強(qiáng)，經(jīng)臥床休息壓縮性骨折基本可自行恢復(fù)，因此，一般不推薦手術(shù)治療。

5 總結(jié)

PLO是一種罕見的代謝性骨病，在孕前存在低峰骨量或其他影響骨骼代謝的因素下，妊娠哺乳會(huì)增加骨吸收導(dǎo)致骨質(zhì)流失，易致低創(chuàng)傷骨折，但預(yù)后良好。斷奶后骨量會(huì)逐漸恢復(fù)，因此建議停止哺乳并補(bǔ)充充足鈣劑及維生素D。需充分評(píng)估患者臨床特點(diǎn)、BMD恢復(fù)程度、再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)及未來懷孕的潛在風(fēng)險(xiǎn)等，權(quán)衡利弊，慎重選擇治療方案。目前關(guān)于PLO還有很多未知，尚需更多、更大樣本、更系統(tǒng)的研究去探討PLO的機(jī)制、臨床特點(diǎn)及防治方案。