肺結(jié)核住院患者并發(fā)肺外結(jié)核狀況及其與性別和年齡相關性的多中心研究

于佳佳 李亮 杜建 陳鴻雁 劉健雄 馬金山 李明武 秦敬民 舒薇 宗佩蘭 嚴曉峰 張義 董永康 楊之怡 梅早仙 鄧群益 王璞 韓文革 吳妹英 陳玲 趙新國 譚雷 李福建 鄭超 劉宏偉 李昕潔 阿爾泰 杜映榮 劉風林 楊松 崔文玉 王全紅 陳曉紅 韓駿峰 謝清堯 馮燕梅 劉文玉 唐佩軍 張建勇 鄭建 陳大為 姚向陽 任彤 李艷 李媛媛 吳磊 宋強 楊梅 張健 劉媛媛 郭述良 嚴琨 沈興華 雷丹 張艷麗 康萬里 唐神結(jié)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染，主要經(jīng)呼吸道傳播的全身慢性傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織[1]報道，2018年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬例。我國一直是結(jié)核病高負擔國家之一，2018年全國(不含香港、澳門特別行政區(qū)和臺灣地區(qū)，下同)共報告肺結(jié)核患者823 342例，報告發(fā)病率為59.27/10萬[2]。結(jié)核病可累及全身各系統(tǒng)臟器，以肺結(jié)核最為常見，而發(fā)生在肺臟以外器官和部位的肺外結(jié)核最常見部位為淋巴結(jié)、骨與關節(jié)、泌尿生殖系和腦膜等[3-4]；二者并發(fā)在臨床中也較常見。盡管近年來國內(nèi)外學者對肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的發(fā)生情況也進行了一些研究，但部分肺外結(jié)核發(fā)病比較隱匿，易致臨床誤診誤治，且限于樣本量較小、不夠深入[5-7]。為進一步探討肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的發(fā)生情況及其與性別、年齡的關系，筆者對2011年1月至2017年12月我國15省 21家醫(yī)療機構(gòu)住院肺結(jié)核患者的相關資料進行分析，以期提高對肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核發(fā)生和發(fā)展的認識，為早期診斷結(jié)核病、避免誤診誤治提供一定的參考。

資料和方法

一、研究資料的收集和方法

采用觀察性研究方法，由參加過統(tǒng)一培訓的調(diào)查員從醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))收集2011年1月1日至2017年12月31日我國15省21家(包括首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院、沈陽市胸科醫(yī)院、廣州市胸科醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院、昆明市第三人民醫(yī)院、山東省胸科醫(yī)院、江西省胸科醫(yī)院、重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心、長春市傳染病醫(yī)院、太原市第四人民醫(yī)院、福建省福州肺科醫(yī)院、天津市海河醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、山東省濰坊市第二人民醫(yī)院、蘇州市第五人民醫(yī)院、遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院、無錫市第五人民醫(yī)院、吉林省四平市結(jié)核病醫(yī)院、河北省保定市傳染病醫(yī)院、廈門大學附屬第一醫(yī)院)醫(yī)療機構(gòu)所有住院且確診為結(jié)核病的360 187例患者性別、年齡及結(jié)核病灶累及部位等信息，比較分析肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的發(fā)生情況及其與性別、年齡的關系。其中結(jié)核病患者分類根據(jù)《WS 196—2017結(jié)核病分類》[8]標準，肺結(jié)核診斷依據(jù)《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[9]標準，菌陰肺外結(jié)核診斷依據(jù)《臨床診療指南：結(jié)核病分冊》[10]標準。

二、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、肺結(jié)核及并發(fā)肺外結(jié)核患者的一般情況

共收集確診肺結(jié)核患者360 187例，其中男238 910 例(66.33%)，女121 277(33.67%)；年齡1～95歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù)) [M(Q1,Q3)]為47(28，62)歲，其中有42 987例(11.93%)并發(fā)肺外結(jié)核，男性25 320例(58.90%)，女性17 667例(41.10%)，年齡中位數(shù)為36(24,55)歲。各年齡組具體分布見表1。

二、肺結(jié)核患者并發(fā)主要肺外結(jié)核的情況

三、肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核與性別、年齡的關系

多因素logstic回歸分析結(jié)果顯示：以單純肺結(jié)核患者為參照，女性并發(fā)肺外結(jié)核的風險高于男性(OR=1.325，95%CI:1.297～1.353)；以≥65歲組為參照，其他各年齡組并發(fā)肺外結(jié)核的風險均高于≥65歲組(OR值均>1，P值均<0.001)，變量賦值表見表4，分析結(jié)果見表5。趨勢檢驗顯示，在控制了性別的影響后，肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的風險隨年齡增長有降低的趨勢[OR(95%CI)=0.817(0.812～0.821)]。

表1 不同年齡組肺結(jié)核及并發(fā)肺外結(jié)核患者的分布情況

表2 主要肺外結(jié)核在360 187例肺結(jié)核患者及不同性別患者中并發(fā)率的統(tǒng)計分析

注并發(fā)率=并發(fā)肺外結(jié)核患者例數(shù)/肺結(jié)核總例數(shù)或分組后各組的總例數(shù)×100%

討 論

肺外結(jié)核是指發(fā)生在肺臟以外器官的結(jié)核病[11]，通常由肺結(jié)核血行播散引起，也可直接由鄰近器官擴散導致感染[12]，具有起病隱匿、臨床表現(xiàn)不明顯、常誤診誤治等特點。由于近年來少見國內(nèi)外學者對肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的發(fā)生情況及其與不同性別和年齡相關性的大樣本分析，因此，本研究對此進行大樣本、多中心深入研究，為肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的早期診斷和及時治療提供科學參考。

本研究結(jié)果顯示，在360 187例肺結(jié)核患者中，肺外結(jié)核的并發(fā)率為11.93%，但由于本研究采用的是我國2017年新的結(jié)核病分類[8]標準，將結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性膿胸和縱隔淋巴結(jié)結(jié)核均歸入肺結(jié)核統(tǒng)計，故本研究前3位的肺外結(jié)核依次為結(jié)核性腦膜炎(2.72%)、頸部淋巴結(jié)結(jié)核(1.93%)、結(jié)核性腹膜炎(1.59%)，與其他在撒哈拉以南非洲國家[13]、波蘭和羅馬尼亞[14]的研究結(jié)果認為胸膜結(jié)核是最常見的肺外結(jié)核明顯不一致；也不同于荷蘭[15]、美國[16]、英國[4]、沙特阿拉伯[17]、土耳其[18]和阿富汗[19]等國家的研究結(jié)果認為最常見的肺外結(jié)核是淋巴結(jié)結(jié)核，以及認為是骨與關節(jié)結(jié)核[20-21]、泌尿生殖系和腦膜結(jié)核[6]的研究。這種不同研究、不同國家常見肺外結(jié)核類型的形式不同，可能與以下因素有關：(1)有些國家人群由于維生素D缺乏、飲食變化和限制性社會條件等因素導致人群免疫功能受損，內(nèi)源性肺結(jié)核感染極易從肺外部位重新激活，如淋巴結(jié)、胸膜、骨組織等，從而導致這些部位的肺外結(jié)核發(fā)生率高[22-23]；(2)遺傳因素，例如

表3 主要肺外結(jié)核在不同年齡組肺結(jié)核患者中的發(fā)生情況

表4 變量賦值表

表5 肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核與性別、年齡關系的logistic回歸分析

注趨勢檢驗為在控制了性別的影響作用后，年齡與肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的風險關系

本研究還顯示，男性與女性間肺結(jié)核患者除并發(fā)腸結(jié)核、咽喉結(jié)核的差異均無統(tǒng)計學意義外，其他常見肺外結(jié)核的并發(fā)率女性均高于男性。本研究以單純肺結(jié)核患者作為參照，女性肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的風險高于男性(OR=1.325，95%CI:1.297～1.353)，與尼泊爾[5]、土耳其[6]、沙特阿拉伯及波蘭[28]等的研究結(jié)果一致。其他研究同樣觀察到，除了胸膜結(jié)核外，女性結(jié)核病患者比男性患者更容易出現(xiàn)肺外表現(xiàn)，認為可能與機體內(nèi)內(nèi)分泌因素的作用[29-30]有關。Sreeramareddy等[5]研究表明，女性是發(fā)生肺外結(jié)核的獨立危險因素。Jung等[31]的研究也發(fā)現(xiàn)，女性是活動性肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的獨立預測因子(OR=4.35；95%CI:1.78～10.63)。在美國進行的一項研究表明，男性和女性結(jié)核病發(fā)病率的差異可能與傳播動力學的差異[32]有關，而性別、細胞免疫、糖皮質(zhì)激素、血漿中鐵水平、獲得保健的機會、社會經(jīng)濟因素和文化因素等方面的差異可能都與其有一定的相關性[33-35]，性別只是其中的因素之一[13]。

年輕患者可能是發(fā)生肺外結(jié)核的獨立危險因素[5]。土耳其的一項研究顯示，大多數(shù)肺外結(jié)核發(fā)生在20～40歲年齡組，<15歲的兒童并發(fā)肺外結(jié)核的可能性高于15歲及以上患者[28]；而尼泊爾[5]、波蘭[36]、沙特阿拉伯[37]的研究則發(fā)現(xiàn)肺外結(jié)核患者分別在<25歲年齡組、0～19歲人群、20～29歲年齡組中的比例最高、最常見，這可能與兒童青少年的特殊生理特征和免疫功能狀態(tài)有關，也可能與兒童發(fā)病時易出現(xiàn)菌血癥或血行播散性結(jié)核病易致肺外結(jié)核[38]有關。本研究結(jié)果也顯示，結(jié)核性腦膜炎、頸部淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、腸結(jié)核、結(jié)核性多漿膜炎、腰椎結(jié)核的并發(fā)率在1～15歲年齡組中最高；≥65歲年齡組并發(fā)肺外結(jié)核的風險低于其他年齡組，趨勢檢驗顯示，在控制了性別的影響后，肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的風險隨年齡增長而降低[OR=0.817(95%CI：0.812～0.821)]，該趨勢可能與老年人衰老期間免疫力的動態(tài)變化有關[39-40]。然而，目前關于老齡化對肺外結(jié)核發(fā)生可能的影響機制還沒有達成共識。

本研究也存在不足之處。首先，本研究所使用的資料為住院患者的臨床資料，同時使用肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的結(jié)果將會受到伯克森偏倚的影響，可能高估了肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者在整體人口中的比率。因此，需要從基于整體人口的研究中收集數(shù)據(jù)才能夠科學外推研究關聯(lián)結(jié)果。其次，本研究中的大多數(shù)醫(yī)院是結(jié)核病?？漆t(yī)院，研究結(jié)果可能不能代表一般結(jié)核病患者群體及其他醫(yī)療機構(gòu)。第三，由于我國部分結(jié)核病?？漆t(yī)院不收治兒童結(jié)核病患者，因此這一結(jié)果可能低估了兒童結(jié)核病并發(fā)肺外結(jié)核的發(fā)病率。第四，本研究在探討并發(fā)情況及其與性別、年齡的相關性分析時，未能統(tǒng)計患者的結(jié)核感染狀態(tài)、免疫功能狀態(tài)、伴隨的基礎疾病、卡介苗接種等其他可能影響因素，因此，本研究所得出的結(jié)論尚不夠全面，需以后做進一步的研究。

綜上所述，肺結(jié)核在各年齡段皆有發(fā)病，以≥65歲患者結(jié)核病負擔最重。肺結(jié)核患者可并發(fā)結(jié)核性腦膜炎、頸部淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、結(jié)核性心包炎和腸結(jié)核等多種肺外結(jié)核；肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的風險女性高于男性，且呈現(xiàn)出隨年齡的增長而降低的趨勢。