577nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光治療DME療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

杭 帆，譚 薇，黃智華

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常見(jiàn)的眼部微血管性并發(fā)癥，糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)可發(fā)生于DR任何階段，多與血管滲漏、促炎癥細(xì)胞因子作用及血-視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier,BRB)的功能及完整性破壞有關(guān)[1]。DME是DR患者視力下降的重要原因[2]。目前DME的治療方法主要包括視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體腔注射藥物及玻璃體切割手術(shù)等，其中激光光凝治療操作要求較低，療效與安全兼具，是DME的重要治療途徑[3]。研究表明，傳統(tǒng)激光治療(conventional laser，CL)可有效消退黃斑水腫，但其熱量傳導(dǎo)可造成視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜的不可逆損傷[4]。為了減少這種附帶損害，引入了閾值下微脈沖激光(subthreshold micropulse diode laser，SDM)。微脈沖是一種短促、高頻、重復(fù)的脈沖激光，能將靶點(diǎn)的熱能傳播限制在較小范圍，防止視網(wǎng)膜損傷的形成[5]。

目前常選用微脈沖激光的波長(zhǎng)有810nm與577nm兩種[6]。研究發(fā)現(xiàn)，810nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光治療效果相當(dāng)，在彩色眼底照片，光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)，眼底自發(fā)熒光(fundus autouorescence, FAF)和熒光素血管造影(uorescein angiography, FA)上均未顯示出視網(wǎng)膜受損的跡象，并能使視網(wǎng)膜敏感性增加[7-8]。然而，與810nm閾值下微脈沖激光相比，577nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光比較治療DME的研究較少，其系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚未見(jiàn)報(bào)道。因此本研究擬匯總相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)577nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光應(yīng)用于DME的療效差異性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為本病的治療提供臨床決策依據(jù)。

1資料和方法

1.1資料納入比較577nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光治療糖尿病性黃斑水腫(DME)療效的所有文章。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類(lèi)型：前瞻性或回顧性臨床對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：納入確診為DME的患者。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用577nm閾值下微脈沖激光治療；對(duì)照組采用傳統(tǒng)激光治療。(4)觀察指標(biāo)：最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(macular retinal thicken,CMT)及黃斑10°范圍內(nèi)視網(wǎng)膜平均光敏感度(mean sensitivity within macular 10°examination, MS)等指標(biāo)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1) 非臨床對(duì)照試驗(yàn)；(2) 僅含有摘要，缺乏全文資料，隱藏原始數(shù)據(jù)的論文；(3) 設(shè)置不合理對(duì)照組的論文；(4) 重復(fù)報(bào)道的論文；(5) 使用非中英文語(yǔ)言撰寫(xiě)的論文。

1.2方法

1.2.1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(CQVIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(CECDB)，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)起截止2019-08，語(yǔ)種限中、英文。中文檢索詞包括：“糖尿病性黃斑水腫”、“微脈沖激光”等；英文檢索詞包括：“diabetic macular edema”、“DME”、“subthreshold micropulse diode laser”、“micropulse laser”、“SDM”等。以 CNKI為例，其檢索策略為：“糖尿病性黃斑水腫”并含“微脈沖激光”。

1.2.2文獻(xiàn)篩選由2位研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選、交叉審核，如遇分歧，請(qǐng)第3位研究者仲裁解決。

1.2.3質(zhì)量評(píng)價(jià)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)是否采用盲法；(3)基線是否有可比性；(4)是否做到分配隱藏；(5)是否采用意向治療(intention to treat，ITT)分析；(6)對(duì)退出或失訪的報(bào)道，包括失訪例數(shù)和原因。并根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)的簡(jiǎn)單評(píng)估法分為3級(jí)：A級(jí), 低危偏倚，每一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都是適宜的，似乎偏倚不影響結(jié)果的可信度；B級(jí)，中危偏倚，一個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)部分適宜的，似乎偏倚影響了結(jié)果的可信度；C級(jí)，高危偏倚，一個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)不適宜的，似乎偏倚嚴(yán)重消弱結(jié)果可信度。

回顧性臨床對(duì)照研究(retrospective clinical control trials，CCT)采用Newcastle-Ottawa scale(NOS)評(píng)分[9]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容：對(duì)象選擇(4分)、可比性(2分)、暴露(3分)。滿分為9分，7分及以上為高質(zhì)量研究，4～6分為中等質(zhì)量研究，3分及以下為低質(zhì)量研究。

1.2.4結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：(1) BCVA、CMT、MS；(2) 次要結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后并發(fā)癥。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(以P<0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn))，若P>0.1、I2<50%，認(rèn)為各合并研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，采用逐一排除的方法進(jìn)行敏感性評(píng)價(jià)。連續(xù)性變量結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)表示效應(yīng)量，采用95%置信區(qū)間(onfidence interval，CI)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用Stata 14.0軟件 (Stata Corporation，Texas，USA)中Egger方法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出326篇中英文文獻(xiàn)，排除196篇重復(fù)文獻(xiàn)，余下130篇文獻(xiàn)；進(jìn)一步根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目、摘要后篩選出14篇，經(jīng)過(guò)閱讀全文，最終納入7篇文獻(xiàn)，其中6篇RCT，1篇CCT。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2納入研究基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)納入7項(xiàng)研究，其中RCT 6項(xiàng)， CCT 1項(xiàng)，共401例患者545眼。納入研究的閾值下微脈沖激光組均為577nm波長(zhǎng)，對(duì)照組應(yīng)用傳統(tǒng)激光治療，兩組患者在年齡、性別比例、BCVA、CMT、MS等基線資料均未見(jiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所納入6項(xiàng)RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)均為B級(jí)，可能存在中危偏倚。所納入1項(xiàng)CCT 的NOS評(píng)分為7分，為高質(zhì)量研究。所納入研究基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

2.3結(jié)果分析

2.3.1 BCVA變化的分析7篇[10-16]研究均報(bào)道了治療前后患者的視力情況，但因侯軍軍等[10]研究中BCVA使用非參數(shù)數(shù)值變量表示，故不加入合并分析，治療前，6篇[11-16]研究患者不存在組間異質(zhì)性(I2=0%，P=0.94)，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-0.02～0.03)，P=0.85]

圖1 文獻(xiàn)篩選流程。

圖2 兩組患者治療前BCVA比較的Meta分析。

圖3 兩組患者治療后BCVA比較的Meta分析。

表1 納入研究基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究眼數(shù)(只)SDMCL年齡(歲)SDMCL隨訪時(shí)長(zhǎng)(mo)結(jié)局指標(biāo)研究性質(zhì)治療評(píng)價(jià)侯軍軍等[10] 2012161753.7±9.73～5BCVA、CMTRCTB級(jí)徐斌等[11] 2013515530～7627～736BCVA、CMT、MSRCTB級(jí)楊予靜等[12] 2016 404057.19±7.5456.63±7.256BCVA、CMT、MSRCTB級(jí)帥天姣等[13] 2018505057.85±15.7253.46±14.83BCVA、CMTRCTB級(jí)孫玉亮等[14] 2018444654.8±7.556.3±6.86BCVA、CMT、MSRCTB級(jí)鄒博[15] 2019363656.5±8.855.6±8.63BCVA、CMTRCTB級(jí)陶玥等[16] 2019 352957.47±9.2656.39±9.086BCVA、CMT、MS、MDCCT高質(zhì)量

(圖2)。治療后的結(jié)果分析，采用逐一排除的方法進(jìn)行敏感性評(píng)價(jià)，陶玥等[16]研究有較高的敏感性，造成結(jié)果不穩(wěn)定，故在分析治療對(duì)BCVA的影響時(shí)剔除此項(xiàng)研究。另外5篇[11-15]研究，不存在組間異質(zhì)性(I2=0%，P=0.82)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，577nm閾值下微脈沖激光組與傳統(tǒng)激光組比較，視力的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(0.02～0.08)，P=0.002](圖3)，即577nm閾值下微脈沖激光組對(duì)于視力的改善比傳統(tǒng)激光組更加明顯。Egger法檢驗(yàn)納入研究的發(fā)表偏倚，P>0.05，無(wú)顯著性發(fā)表偏倚。

圖4 兩組患者治療前CMT比較的Meta分析。

圖5 兩組患者治療后CMT比較的Meta分析。

圖6 兩組患者治療前MS比較的Meta分析。

圖7 兩組患者治療后MS比較的Meta分析。

2.3.2 CMT變化的分析共7篇[10-16]研究均報(bào)道了治療前后患者的CMT情況，治療前，各研究組間不存在組間異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99)，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-11.54～6.63)，P=0.60](圖4)。治療后CMT測(cè)量值分析，各研究組間異質(zhì)性較低(I2=47%，P=0.08)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，577nm閾值下微脈沖激光組與傳統(tǒng)激光組比較，CMT的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-26.96～-10.88)，P<0.00001](圖5)，說(shuō)明577nm閾值下微脈沖激光組CMT的降低比傳統(tǒng)激光組更顯著。對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐一排除單個(gè)研究的數(shù)據(jù)，相應(yīng)的合并效應(yīng)量未發(fā)生有意義的改變，提示該研究結(jié)果有較好的穩(wěn)定性，Egger法檢驗(yàn)納入研究的發(fā)表偏倚，P>0.05，無(wú)顯著性發(fā)表偏倚。

2.3.3 MS變化的分析有4篇[2, 11, 15-16]研究報(bào)道了治療前后患者的MS情況，治療前，各組研究患者不存在組間異質(zhì)性(I2=0%，P=0.86)，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-0.30～0.29)，P=0.98](圖6)。治療后MS測(cè)量值分析，各研究不存在組間異質(zhì)性(I2=0%，P=0.83)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，577nm閾值下微脈沖激光組與傳統(tǒng)激光組比較，MS的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(1.56～2.39)，P<0.00001](圖7)，即577nm閾值下微脈沖激光組的黃斑10°范圍內(nèi)視網(wǎng)膜平均光敏感度水平提升較傳統(tǒng)激光組顯著。對(duì)該研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，提示結(jié)果有良好的穩(wěn)定性。Egger法檢驗(yàn)納入研究的發(fā)表偏倚，P>0.05，無(wú)顯著性發(fā)表偏倚。

2.3.4術(shù)后并發(fā)癥的分析帥天姣等[13]研究中報(bào)道，在577nm閾值下微脈沖激光組中出現(xiàn)3例(6%)術(shù)后并發(fā)癥：2例一過(guò)性眼壓升高，1例一過(guò)性視物模糊；在傳統(tǒng)激光組中出現(xiàn)5例(10%)術(shù)后并發(fā)癥：3例一過(guò)性眼壓升高，3例一過(guò)性視物模糊，兩組患者均未出現(xiàn)白內(nèi)障加重、眼內(nèi)炎及視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。陶玥等[16]研究中報(bào)道，在577nm閾值下微脈沖激光組中出現(xiàn)6例(18%)術(shù)后并發(fā)癥：1例眼球疼痛，3例前房炎性反應(yīng)，1例高眼壓，1例角膜水腫；在傳統(tǒng)激光組中出現(xiàn)13例術(shù)后并發(fā)癥：7例眼球疼痛，1例前房炎性反應(yīng)，2例視野缺損，2例高眼壓，1例角膜水腫。其余5項(xiàng)研究未對(duì)術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行報(bào)道。

3討論

DME目前有多種治療策略，例如激光單一療法，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(anti-vascular endothelial growth factor,anti-VEGF)單一療法，激光療法與anti-VEGF的聯(lián)合治療，以及單一或聯(lián)合的玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素[3]。近來(lái)研究表明激光聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可提高治療效果[17]，但有不少患者，因經(jīng)濟(jì)及心理等原因，拒絕玻璃體腔注射藥物，選擇單一激光治療，因此單一激光治療仍是DME重要治療途徑。傳統(tǒng)激光主要應(yīng)用聚焦光凝和柵格光凝兩種形式，通常使用氬激光(514nm)或雙頻Nd∶YAG激光(532nm)，傳統(tǒng)激光由于其熱量傳導(dǎo)可引起的組織損傷、炎癥或影響中央視覺(jué)功能。閾值下微脈沖激光治療基于每脈沖施加低能量的原理，試圖限制激光能量與視網(wǎng)膜相互作用的位置到視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，并避免熱量擴(kuò)散到周?chē)M織[18]。閾值下微脈沖激光的出現(xiàn)，提供了更安全的DME激光治療方法，但是由于閾值下微脈沖激光斑不可見(jiàn)，操作難度大，存在著治療不足和治療失敗的高風(fēng)險(xiǎn)。

最早應(yīng)用的810nm閾值下微脈沖激光，屬于紅外激光，其組織透射力強(qiáng)，直達(dá)視網(wǎng)膜色素上皮層和脈絡(luò)膜，主要作用深層次結(jié)構(gòu)，對(duì)周?chē)暰W(wǎng)膜影響小，能更好地保護(hù)患者的視野及視網(wǎng)膜敏感度[19-20]。隨著研究的深入，另一種波長(zhǎng)為577nm的黃色微脈沖激光開(kāi)始用于DME的治療，由于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)、外叢狀層中含有豐富的葉黃素，黃色激光不在葉黃素吸收光譜范圍內(nèi)，577nm閾值下微脈沖激光可應(yīng)用于黃斑中心凹或旁中心凹的治療[21-22]，然而與810nm閾值下微脈沖激光相比，在DME中使用577nm閾值下微脈沖激光，有關(guān)療效及安全性的數(shù)據(jù)較少。

為了客觀評(píng)價(jià)577nm閾值下微脈沖激光與傳統(tǒng)激光相比DME療效及安全性，本研究選擇了國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，因國(guó)外較早應(yīng)用微脈沖激光治療黃斑水腫，國(guó)外關(guān)于微脈沖激光治療黃斑水腫的研究與文獻(xiàn)多集中于810nm閾值，而國(guó)內(nèi)引入微脈沖激光治療相對(duì)較晚，國(guó)內(nèi)的研究與文獻(xiàn)多集中于577nm閾值，故本研究納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。分析結(jié)果顯示：兩組患者治療后BCVA、CMT、MS測(cè)量值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢杂^察到，兩種治療方法均能有效改善視力與降低視網(wǎng)膜厚度，但與傳統(tǒng)激光比較，577nm閾值下微脈沖激光治療能更好的提高DME患者的BCVA，降低CMT。微脈沖激光組的視網(wǎng)膜光敏感度測(cè)定值在治療后較前提高，而傳統(tǒng)激光組較前降低，這可能是因?yàn)?77nm閾值下微脈沖激光照射眼底后所產(chǎn)生的能量傳播限制在較小范圍，神經(jīng)視網(wǎng)膜的間接熱損傷較小，使中央視覺(jué)功能得到了更好的保護(hù)。由此可見(jiàn)577nm閾值下微脈沖激光治療較傳統(tǒng)激光治療更為安全有效。本研究在并發(fā)癥方面，有2篇[13, 16]文章報(bào)道，577nm閾值下微脈沖激光組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本研究的局限性：(1)本研究只檢索了英文和中文文獻(xiàn)，且最終納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)；(2)納入的文獻(xiàn)較少，且只有中文文獻(xiàn)，存在研究偏倚的可能；(3)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量中等，可能存在中危偏倚；(4)選取結(jié)局指標(biāo)的隨訪時(shí)間參差，難以觀測(cè)到各個(gè)時(shí)間段的療效差異。

綜上所述，577nm閾值下微脈沖激光較傳統(tǒng)激光，能更好地改善DME患者的視力狀況、降低CMT、保護(hù)視網(wǎng)膜光敏感度。但受納入研究數(shù)量的限制，本研究結(jié)論還需開(kāi)展更多高質(zhì)量研究予以證實(shí)，此外，還可進(jìn)一步比較577nm閾值下微脈沖激光與810nm閾值下微脈沖激光治療DME的療效及安全性，為臨床治療提供參考。