中藥干預(yù)治療反復(fù)IVF-ET失敗患者子宮內(nèi)膜容受性低的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

申萌萌，朱慶文，劉雁峰，馬小娜，徐秀麗

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

反復(fù)體外受精—胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer,IVF-ET）失敗是生殖領(lǐng)域的棘手問題。胚胎質(zhì)量一定情況下，子宮內(nèi)膜容受性[1]是影響IVFET妊娠結(jié)局的重要因素。中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜容受性低取得了良好的臨床療效，顯示了中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景[2]。前期我們分別以反復(fù)移植失敗、子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)大部分文獻(xiàn)中研究對(duì)象不符合反復(fù)移植失敗診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-5]，或多為內(nèi)膜發(fā)育不良、內(nèi)膜薄者?？梢娮訉m內(nèi)膜容受性低診斷不明確，影響文獻(xiàn)的篩選納入。根據(jù)臨床需要，結(jié)合2次檢索結(jié)果，最終我們以反復(fù)IVF-ET失敗患者為觀察對(duì)象，妊娠率、子宮內(nèi)膜超聲指標(biāo)為觀察指標(biāo)的文獻(xiàn)為研究對(duì)象，以評(píng)價(jià)中藥治療子宮內(nèi)膜容受性低的有效性和安全性，以期為臨床應(yīng)用提供導(dǎo)向作用。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，盲法和語(yǔ)種不限。

1.1.2 研究對(duì)象 反復(fù)IVF-ET失?。盒蠭VF-ET/單精子內(nèi)胞漿注射（intracellular sperm injection,ICSI），胚胎移植失敗2次及2次以上未能妊娠者；未發(fā)現(xiàn)宮腔病變或?qū)m腔鏡等手術(shù)已治愈者；無(wú)輸卵管積水或已結(jié)扎；愿意服用中藥治療，擬再次IVF-ET/ICSI者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用中藥或中西藥物結(jié)合治療，對(duì)照組采用西藥或空白對(duì)照，2組基礎(chǔ)治療相同，具有可比性。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：1）臨床妊娠率；2）子宮內(nèi)膜厚度。次要指標(biāo)：1）胚胎種植率；2）子宮內(nèi)膜分型；3）移植日子宮內(nèi)膜血流阻力指數(shù)（RI）；4）子宮內(nèi)膜血流搏動(dòng)指數(shù)（PI）。納入研究必須具備主要指標(biāo)，次要指標(biāo)中任意1項(xiàng)或多項(xiàng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并其他基礎(chǔ)疾病，如排卵障礙、生殖器畸形等；2）同一研究團(tuán)隊(duì)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；3）實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究、綜述等非臨床研究文獻(xiàn)；4）干預(yù)措施或?qū)φ战M使用了符合中醫(yī)理論的其他治法，如針灸、推拿等；5）研究方法不符合，如回顧性研究、自身前后對(duì)照研究；6）未設(shè)置對(duì)照組或組間差異大，不具有可比性；7）無(wú)原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 本研究文獻(xiàn)檢索分為計(jì)算機(jī)檢索、手工檢索、其他檢索等。1）計(jì)算機(jī)檢索：CNKI、VIP、WanFang、SinoMed、Pubmed、Embase、Cochrane Library 7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，自建庫(kù)至2018年1月。2）手工檢索：2000年1月～2018年1月出版的《中華婦產(chǎn)科雜志》《實(shí)用婦產(chǎn)科雜志》《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》《生殖與避孕》《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》《中醫(yī)雜志》《中華中醫(yī)藥雜志》等。3）其他檢索：百度、google互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)。補(bǔ)充查找有關(guān)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)中已納入的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“中藥”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)結(jié)合”“草藥”“湯藥”“中成藥”“中藥制劑”“體外受精”“胚胎移植”“單精子”“輔助生殖”“IVF”“ET”“ICSI”“ART”“失敗”“反復(fù)”等。英文檢索包括“medicine”“Chinese herbs”“plant preparation”“Fertilization in Vitro”“Embryo Transfers”“Assisted Reproductive Technique”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 2名評(píng)價(jià)員依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并交叉核對(duì)，意見不一致的內(nèi)容協(xié)商解決。提取資料信息主要包括：1）文獻(xiàn)來(lái)源（題目、作者、年份等）；2）研究類型及方法學(xué)信息（隨機(jī)、盲法等）；3）基本特征（分組、樣本量、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等）；4）組間及基線可比性；5）干預(yù)及對(duì)照措施；6）結(jié)局及結(jié)果。

1.4 偏倚評(píng)價(jià)和證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 在Revman 5.3軟件中建立納入的研究，依Chochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)。依據(jù)Grade評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析使用Revman5.3軟件。計(jì)量資料用均屬差（mean difference,MD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio,RR）或比值比（odds ratio,OR）表示，各效應(yīng)量給出95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）。I2表示異質(zhì)性大小，0≤I2＜25%，無(wú)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型；25%≤I2＜50%存在輕度異質(zhì)性，50%≤I2＜75%存在中度異質(zhì)，均選用隨機(jī)效應(yīng)模型；I2≥75%說明異質(zhì)性很大，分析異質(zhì)性來(lái)源，排除明顯臨床異質(zhì)性后用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[7]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI 472篇、VIP 10篇、WanFang 8篇、SinoMed 17篇、Pubmed 2篇、Embase 393篇、Cochrane Library 7篇，共909篇；手工檢索2000年1月—2018年1月出版的《中華婦產(chǎn)科雜志》《實(shí)用婦產(chǎn)科雜志》《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》《生殖與避孕》《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》《中醫(yī)雜志》《中華中醫(yī)藥雜志》，共0篇；網(wǎng)絡(luò)檢索Google 0篇、百度 6篇，共6篇，共計(jì)915篇。逐層篩選，最終6篇文獻(xiàn)[8-13]納入研究，共計(jì)483例患者。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果，見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床妊娠率 納入6個(gè)研究[8-13]，固定效應(yīng)模型分析顯示，中藥干預(yù)組臨床妊娠率高于非中藥干預(yù)組（RR=1.84，95%CI=1.43～2.36，P＜0.000 01）。見圖2（低質(zhì)量證據(jù)）。

2.3.2 子宮內(nèi)膜厚度 6項(xiàng)研究均報(bào)道了子宮內(nèi)膜厚度，1項(xiàng)因數(shù)據(jù)無(wú)法提取剔除。5項(xiàng)研究[8-11,13]Meta分析結(jié)果顯示，中藥干預(yù)組子宮內(nèi)膜厚度高于非中藥干預(yù)組（WMD=0.68，95%CI=0.06～1.30，P=0.03）。見圖3（低質(zhì)量證據(jù)）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

表1 最終納入文獻(xiàn)基本情況

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3.3 胚胎種植率 共納入5個(gè)研究[8-12]，其中1個(gè)研究[12]數(shù)據(jù)無(wú)法統(tǒng)計(jì)故剔除。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果，中藥干預(yù)組胚胎種植率高于非中藥干預(yù)組（RR=1.86，95%CI=1.36～2.54，P＜0.000 1）。見圖4（低質(zhì)量證據(jù)）。

2.3.4 子宮內(nèi)膜分型 納入2項(xiàng)研究[11,13]，隨機(jī)效應(yīng)模型分析示中藥干預(yù)組A型和B型子宮內(nèi)膜所占比例與非中藥干預(yù)組無(wú)顯著差異（RR=1.33，95%CI=0.76～2.31，P=0.31）。見圖5（極低質(zhì)量證據(jù)）。

2.3.5 子宮內(nèi)膜PI 共納入4項(xiàng)研究[8,11-13]，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析提示，中藥干預(yù)組子宮內(nèi)膜PI與非中藥干預(yù)組無(wú)顯著差異（WMD=-0.31，95%CI=-0.82～0.19，P=0.23）。見圖6（低質(zhì)量證據(jù)）。

2.3.6 子宮內(nèi)膜RI 共納入4項(xiàng)研究[8,11-13]，隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，中藥干預(yù)組子宮內(nèi)膜RI低于非中藥干預(yù)組，差異有顯著性（WMD=-0.19，95%CI=-0.30～0.19，P=0.001）。見圖7（低質(zhì)量證據(jù)）。

2.3.7 不良反應(yīng) 6項(xiàng)研究均未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行描述。

2.4 異質(zhì)性分析 6個(gè)Meta分析結(jié)果中3個(gè)異質(zhì)性高，分別為子宮內(nèi)膜分型、移植日子宮內(nèi)膜PI和RI，采用隨機(jī)性應(yīng)模型分析。分析其原因：1）子宮內(nèi)膜超聲結(jié)果（分型、血流）受儀器設(shè)備、醫(yī)生主觀因素影響較大。2）內(nèi)膜準(zhǔn)備方案不同。HRT、自然周期、促排卵等不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，造成子宮內(nèi)膜分型差異。3）中藥組成不同、干預(yù)時(shí)間1～3個(gè)月不等，增加了異質(zhì)性。4）樣本量少，最少30例，最多57例，低樣本量的分析降低了結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.5 偏倚評(píng)價(jià) 研究偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果，見圖8。

圖2 臨床妊娠率

圖3 子宮內(nèi)膜厚度

圖4 胚胎種植率

圖5 子宮內(nèi)膜分型

圖6 子宮內(nèi)膜PI

圖7 子宮內(nèi)膜RI

圖8 偏倚評(píng)價(jià)

2.6 發(fā)表偏倚 由于納入Meta分析的文獻(xiàn)只有6篇，故不采用漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

3 討論

3.1 療效分析 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)定量綜合分析結(jié)果提示，中藥或中藥聯(lián)合西藥干預(yù)措施對(duì)反復(fù)IVF-ET失敗患者子宮內(nèi)膜容受性低的治療具有一定效果。中藥干預(yù)組能夠提高反復(fù)IVF-ET失敗患者再次臨床妊娠率、胚胎種植率，增加內(nèi)膜厚度，降低移植日內(nèi)膜RI。與非中藥干預(yù)組比較，中藥干預(yù)組內(nèi)膜PI和分型無(wú)顯著差異?？紤]本系統(tǒng)評(píng)價(jià)和納入文獻(xiàn)的局限性，尚不能得出肯定的結(jié)論，仍需要進(jìn)行多中心、大樣本、雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提供更高質(zhì)量的證據(jù)。

3.2 本研究的局限性 由于中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀的限制[14]，結(jié)果的解析需要慎重。本研究結(jié)果受到的局限性如下：1）臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少。研究共納入6項(xiàng)研究，病例483例，對(duì)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響。2）干預(yù)措施效果評(píng)價(jià)與納入研究設(shè)計(jì)等有關(guān)。納入研究的方法質(zhì)量學(xué)普遍較低，降低了本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度。6項(xiàng)研究均提及隨機(jī)，5項(xiàng)用“隨機(jī)數(shù)字表”或“電腦隨機(jī)數(shù)字生成”，但是未對(duì)具體做法進(jìn)行描述；1項(xiàng)研究提及隨機(jī)隱藏，其余均未提及。由于中藥色、味等的特殊性很難實(shí)現(xiàn)盲法，1項(xiàng)提及盲法，其余均未提及盲法。雖然中藥干預(yù)過程中盲法較難實(shí)現(xiàn)，但是可以對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者設(shè)盲，遺憾的是沒有一項(xiàng)研究采用。因此納入研究存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚。3）臨床試驗(yàn)難免出現(xiàn)患者退出或失訪，對(duì)此類病例進(jìn)行報(bào)告及意向性分析，有助于保持組間基線平衡等。只有1項(xiàng)研究提及失訪，且未將退出病例納入最終統(tǒng)計(jì)分析，其余未提及失訪病例，存在失訪偏倚。4）對(duì)照措施的選擇應(yīng)為安慰劑、空白對(duì)照或治療肯定有效的藥物，但納入研究沒有采用安慰劑對(duì)照，多為西藥對(duì)照，如HRT等。HRT并不是子宮內(nèi)膜容受性低的國(guó)際公認(rèn)治療方法，而且干預(yù)措施多為中藥聯(lián)合西藥，因此，即便結(jié)果提示與西藥相比，中藥聯(lián)合西藥效果好，并不能得出“中藥治療反復(fù)IVF-ET/ICSI失敗子宮內(nèi)膜容受性低有效”的結(jié)論。只能證明中藥作為輔助治療效果比單純西藥治療好。5）中醫(yī)藥的特殊性。中醫(yī)以辨證論治為精髓，注重患者的個(gè)體差異；另外處方用藥時(shí)也多是中藥復(fù)方，講究君、臣、佐、使的配伍關(guān)系，以及藥物劑量配比、產(chǎn)地、炮制方法的差異，很難達(dá)到循證醫(yī)學(xué)所要求的一致、統(tǒng)一。6）中藥的安全性是國(guó)際關(guān)注的熱點(diǎn)問題，但是納入研究均未報(bào)道不良反應(yīng)。

3.3 展望 通過本系統(tǒng)評(píng)價(jià)可以發(fā)現(xiàn)，中藥對(duì)改善反復(fù)IVF-ET/ICSI失敗患者再次IVF/ICSI臨床妊娠結(jié)局和子宮內(nèi)膜容受性趨勢(shì)明確。但是由于缺乏有力的證據(jù)，本文評(píng)價(jià)結(jié)果需進(jìn)一步在高質(zhì)量證據(jù)中驗(yàn)證。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)為我們今后研究提供了建議：1）注意提高臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量，如隨機(jī)方法的隱藏、盲法和安慰劑組的采用，報(bào)告退出或失訪病例并交代原因。2）采用國(guó)際統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，盡量不用綜合的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。3）監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)并客觀報(bào)道。