金屬/非金屬催化喹唑啉衍生物合成的研究進(jìn)展

蘆寶華，李久明，2，3，徐 寧，陳曉彤

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 化學(xué)與材料學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028043；

2.內(nèi)蒙古自治區(qū)高校蓖麻產(chǎn)業(yè)工程技術(shù)研究中心，內(nèi)蒙古 通遼 028000；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)天然產(chǎn)物化學(xué)及功能分子合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 通遼 028000）

在含氮雜環(huán)化合物中，喹唑啉類化合物具有良好的抗毒、殺菌和抗癌活性，使得其在科研和腫瘤的臨床治療中應(yīng)用廣泛.尤其是醫(yī)藥方面，主要研究其對(duì)癌細(xì)胞的致死率，應(yīng)用于臨床抗腫瘤、抗癌藥物研發(fā)，目前基于喹唑啉研發(fā)的抗癌藥物有吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼、奧西替尼等，這些都是一線抗癌藥物，對(duì)于癌癥的輔助治療效果突出.因此，喹唑啉及其衍生物的應(yīng)用前景廣闊，其抗癌活性研究一直是熱門的研究課題.本文綜述了部分喹唑啉衍生物的合成方法，并對(duì)其未來的應(yīng)用前景進(jìn)行了展望.

1 Cu催化合成

Huang等人［1］發(fā)現(xiàn)銅催化劑催化脒鹽酸鹽和取代的2-鹵代苯甲醛、2-鹵代苯甲酮、2-鹵代苯甲酸甲酯的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，合成喹唑啉衍生物（圖1）和喹唑啉酮衍生物（圖2）的新方法.發(fā)現(xiàn)在氮?dú)鈿夥障?10 ℃的DMF中，以10 mol%CuI作為催化劑，20 mol%L-脯氨酸為配體，3當(dāng)量Cs2CO3為堿基的條件下，喹唑啉衍生物產(chǎn)率最高，而且該體系下脂肪族脒類化合物的反應(yīng)活性優(yōu)于芳香類化合物.

Chen等人［2］首次報(bào)道了使用六水合硝酸鈰和氯化銨組合，用銅催化（2-氨基苯基）甲醇與醛類化合物的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，得到了大量的2-取代喹唑啉類化合物，收率良好（圖3）.經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，此體系下適用的底物較為廣泛.一般情況下，（2-氨基苯基）甲醇苯環(huán)上含有吸電子取代基時(shí)產(chǎn)率較高，但強(qiáng)吸電子取代基，例如NO2，由于空間位阻會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率略有下降.

Wang等人［3］研究發(fā)現(xiàn)了不需要配體或其他添加劑的催化體系：以銅催化取代（2-溴苯基）-甲胺和酰胺通過順序?yàn)鯛柭团悸?lián)和有氧氧化合成喹唑啉衍生物（圖4）.在該體系下含有吸電子基團(tuán)的酰胺化合物比含有供電子基團(tuán)的產(chǎn)率更高，但是此體系下的脂肪族酰胺不發(fā)生反應(yīng).對(duì)于含有敏感官能團(tuán)底物，例如取代（2-溴苯基）甲胺中的醚鍵；芳香酰胺中的醚鍵、硝基、醚鍵和雜環(huán)均可在此體系中穩(wěn)定存在.

Liu等人［4］首次報(bào)道了在無配體和其他添加劑條件下，室溫下銅催化2-溴和碘代苯甲酸衍生物與脒類化合物合成喹唑啉酮衍生物的新方法.研究發(fā)現(xiàn)芳基碘化物的反應(yīng)活性大于芳基溴化物，對(duì)于被取代的2-氯苯甲酸，它的反應(yīng)活性最差，但隨著溫度的升高轉(zhuǎn)化率也有明顯提升.脒類化合物與2-鹵代苯甲酸在室溫下即可反應(yīng)，但胍類化合物需要升高反應(yīng)溫度才行.相比之前方法最明顯之處就是反應(yīng)溫度更加溫和，只需室溫就可以反應(yīng).

Truong等人［5］介紹了無配體銅催化的烏爾曼縮合，在60 ℃下10%的CuI與1.4當(dāng)量的鹽酸苯甲脒和3.2當(dāng)量的Cs2CO3在甲醇中以鄰碘苯并醛為原料合成了多種喹唑啉類化合物（圖6）.該體系一鍋法即可完成反應(yīng)，反應(yīng)條件較溫和而且產(chǎn)率高，適應(yīng)底物范圍較廣.

Zhang等人［6］開發(fā)了一種以高嶺土負(fù)載的Cu-NPs多相催化劑，以2-氨基二苯甲酮和芐胺為原料，在溫和的條件下合成了一系列喹唑啉衍生物（圖7）.當(dāng)2-氨基苯甲酮與羰基相連的是苯環(huán)且鄰位含有取代基時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率出現(xiàn)降低，當(dāng)兩個(gè)鄰位都被占據(jù)時(shí)，反應(yīng)不再發(fā)生；當(dāng)相連鏈烷烴、環(huán)烷烴或烯烴時(shí)，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率仍然良好.2-氨基二苯甲酮苯胺環(huán)上的吸電子基團(tuán)比給電子基團(tuán)更有利于反應(yīng).對(duì)于芐胺同樣是吸電子基團(tuán)有利于反應(yīng)，給電子基團(tuán)隨著基團(tuán)的增加反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率隨著降低.

Malakar 等人［7］報(bào)道了使用Cu2O 催化鄰溴芐基溴化物和芐脒一鍋法合成取代喹唑啉衍生物的方法（圖8）.通過研究發(fā)現(xiàn)，使用10mol% Cu2O，20 mol% DMEDA（N，N'-二甲基乙二胺），4 當(dāng)量的Cs2CO3在100 ℃水中反應(yīng)40 h 產(chǎn)率最佳，從而避免了有機(jī)溶劑的使用.該體系適應(yīng)的底物范圍較窄，產(chǎn)率保持在57%～85%之間.

Duan 等人［8］開發(fā)了一種銅催化一鍋三組分合成喹唑啉衍生物的新方法（圖9）.以CuCl 為催化劑，DMSO 和N-烷基酰胺為sp3碳源，NH4OAc為氮源，O2為氧化劑在乙酸溶劑中進(jìn)行合成.對(duì)于底物2-氨基二苯甲酮在5位上引入Cl、Br和NO2基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率收率較高；以2-氨基苯甲醛作為底物，由于其會(huì)自發(fā)反應(yīng)產(chǎn)生席夫堿，NH4OAc與席夫堿的甲氧基反應(yīng)生成2-（喹唑啉-2-基）苯胺，產(chǎn)率36%.

2 Pd催化合成

Meredeth等人［9］先使用鈀催化芳基和烷基脒與多種芳基溴化物、氯化物和三氟甲磺酸酯進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)，后再與醛一鍋法合成喹唑啉衍生物的新方法（圖10）.該方法對(duì)于多種芳基脒可以在短時(shí)間內(nèi)與多種芳基溴代物、氯化物和三氟甲磺酸酯反應(yīng)，而且富電子的溴化物和三氟甲磺酸酯在85 ℃少量催化劑即可發(fā)生N-芳基化，對(duì)于缺電子試劑、親核試劑和中等位阻的親電試劑、富電子的芳基氯化物則需要增加催化劑用量和升高溫度，再與醛合成喹唑啉衍生物.體系適用的底物范圍窄，轉(zhuǎn)化率較低，需要繼續(xù)深入研究.

Alper等人［10］由乙酸鈀-二齒膦組成的催化劑體系在70～100 ℃、CO氛圍下反應(yīng)12～24小時(shí)可以有效地將鄰碘苯胺與雜多烯環(huán)羰基化，得到相應(yīng)的4（3H）-喹唑啉酮衍生物（圖11和圖12），產(chǎn)率較高.將鄰碘苯胺與異氰酸酯，碳二亞胺和酮亞胺用于反應(yīng)，得到2，4-（1H，3H）-喹唑啉二酮，2-氨基-4（3H）-喹唑啉酮和2-烷基-4（3H）-喹唑啉酮.對(duì)于苯環(huán)上具有取代有吸電子或供電子基團(tuán)的鄰碘苯胺對(duì)反應(yīng)的選擇性沒有影響，含有羥基和腈基的鄰碘苯胺在此體系官能團(tuán)不受影響.但是使用氮上包含給電子取代基的碳二亞胺時(shí)反應(yīng)結(jié)果差.

Chen等人［11］介紹了一種鈀催化羰基化偶聯(lián)、分子內(nèi)親核芳香取代法合成稠合喹唑啉酮骨架的新方法（圖13）.本體系底物適用范圍廣：氨基吡啶、氨基嘧啶和氨基噠嗪都適用，包括1-溴-2-氟苯的各種類似物也同樣適用該體系，產(chǎn)率中等至良好，而且4-和5-取代的底物比3-取代的底物具有更好的產(chǎn)率，與吸電子的氟取代基的結(jié)果一致.

Li等人［12］首次發(fā)現(xiàn)鈀催化雙羰基化合成喹唑啉二酮的新工藝：以2-溴苯甲腈和2-溴苯胺為原料以簡(jiǎn)單的方式合成了一系列異吲哚并［1，2-b］喹唑啉-10，12-二酮，而且分離產(chǎn)率高（圖14）.在這種新的多米諾進(jìn)程中，分子間和分子內(nèi)都發(fā)生了羰基化，并且兩個(gè)CO分子被結(jié)合到母體產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中.

Jiang等人［13］研究了以2-氨基苯甲酰胺和鹵代芳基化合物為原料，鈀催化異氰化物插入/環(huán)化反應(yīng)合成喹唑啉-4（3H）酮類化合物的新方法（圖15）.該體系優(yōu)點(diǎn)在于一鍋法合成喹唑啉-4（3H）酮類化合物.一般情況下，底物中具有供電子基團(tuán)的芳基碘化物比具有吸電子基團(tuán)的產(chǎn)率更高，而對(duì)于缺電子取代基，產(chǎn)率在41%～86%之間.對(duì)于不同類型的鄰氨基苯甲酰胺，富電子和缺電子的鄰氨基苯甲酰胺產(chǎn)率都在70%以上，但二氟取代富電子鄰氨基苯甲酰胺產(chǎn)率卻較低，只有40%左右.

3 其他金屬催化合成

Chen 課題小組［14］報(bào)道了利用市售Ru3（CO）12/膦配體（Xantphos）/t-BuOK 催化體系，釕催化脫氫合成2-芳基喹唑啉的新方法（圖16），將一系列2-氨基芳基甲醇與不同類型的苯甲腈反應(yīng)，有效地合成為各種2-芳基喹唑啉，該催化體系底物適應(yīng)范圍廣泛，轉(zhuǎn)化率在43%～76%，而且不需使用非環(huán)保型鹵化試劑.研究發(fā)現(xiàn)，苯甲腈芳基環(huán)上取代基會(huì)對(duì)產(chǎn)率產(chǎn)生影響：含有缺電子取代基的產(chǎn)率比供電子的取代基的產(chǎn)率高；但2-氨基芳基甲醇卻相反，含有供電子基團(tuán)的較含有缺電子基團(tuán)的產(chǎn)率高，可能是供電子的取代基可以增強(qiáng)氨基的親核性，從而有利于苯并腈的親核加成.

Pandula 等人［15］發(fā)現(xiàn)原位形成的釕催化體系對(duì)于2-氨基苯基酮與胺的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)形成喹唑啉產(chǎn)物具有高度選擇性，2-氨基苯甲酰胺與胺脫氨基偶聯(lián)反應(yīng)生成喹唑啉酮化合物.該催化偶合方法可有效合成喹唑啉和喹唑啉酮衍生物（圖17）.該體系對(duì)于底物的適用范圍廣，含有常見的官能團(tuán)的底物在此體系其官能團(tuán)不受影響，而且不需要添加任何反應(yīng)性試劑，沒有無用副產(chǎn)生成.

Zhou等人［16］在無堿條件下通過Ir催化伯醇和鄰氨基苯甲酰胺經(jīng)脫氫反應(yīng)一鍋法合成了喹唑啉酮類衍生物（圖18），而且該體系是Ir催化伯醇脫氫條件下通過多米諾反應(yīng)來合成喹唑啉酮類化合物第一個(gè)實(shí)例.該體系除了極個(gè)別富電子醇需要?dú)涫荏w防止N-烷基副產(chǎn)物生成以外，對(duì)于其他絕大部分伯醇可以在沒有任何氫受體的情況下進(jìn)行反應(yīng).對(duì)于不同取代的芐基醇，含吸電子基團(tuán)的芐醇比供電子基團(tuán)的芐醇需要更長的反應(yīng)時(shí)間.

Chakrabarti等人［17］報(bào)道了在水中使用銥絡(luò)合催化劑催化芐醇在氬氣氛圍下無堿條件下合成喹唑啉（圖19），產(chǎn)率優(yōu)異.芐醇上含有給電子基團(tuán)比含有吸電子基團(tuán)產(chǎn)率高，另外，在同樣條件下，此外，1-萘甲醇、含雜原子的伯醇在該條件下反應(yīng)良好.

Dou等人［18］利用低價(jià)鈦還原環(huán)化各種異硫氰酸酯和硝基化合物一鍋法合成喹唑啉酮衍生物（圖20）.該方法條件較溫和，一鍋法即可反應(yīng).該體系使用底物適用范圍廣，不僅適用于具有吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)的芳基異硫氰酸酯，而且適用于相同條件下的脂肪族異硫氰酸酯，但芳基異硫氰酸酯產(chǎn)率低于脂肪族異硫氰酸酯.

Patil等人［19］開發(fā)了一種使用Au催化2-氨基苯甲酰肼和炔酸的級(jí)聯(lián)反應(yīng)合成喹唑啉酮類化合物的方法（圖21）.體系底物適應(yīng)范圍廣，帶有鏈?zhǔn)紧人峄鶊F(tuán)的端炔和內(nèi)炔均與2-氨基苯甲酰肼反應(yīng)良好，得到了相應(yīng)的喹唑啉酮，而且取代的2-氨基苯甲酰肼上的鹵素取代基不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生明顯的影響.

Karnakar 等人［20］開發(fā)了一種硝酸鈰（CAN）-TPHP 催化2-氨基二苯甲酮和芐胺的合成，2-苯甲基喹唑啉的新方法（圖22）.經(jīng)過研究確定了該體系底物適應(yīng)的范圍：對(duì)位帶有給電子基團(tuán)的芐胺會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率下降，而吸電子基團(tuán)則會(huì)略微提升反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率；若取代基在鄰位，則會(huì)由于空間位阻導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低.對(duì)于2-氨基苯甲酮不同取代的化合物轉(zhuǎn)化率都較好.

Yamaguchi等人［21］發(fā)現(xiàn)了一種利用碘試劑在室溫下通過好氧光氧化合成喹唑啉衍生物的新方法（圖23）.該方法使用來自緊湊型熒光燈的無害可見光和分子氧作為唯一氧化劑，不需要過渡金屬催化劑或苛刻的反應(yīng)條件.考察底物范圍，對(duì)于2-氨基芐胺來說，苯胺環(huán)上含有吸電子67，鄰位或間位被取代時(shí)，轉(zhuǎn)化率降低幅度略小.值得注意的是，烷基醛不能發(fā)生反應(yīng).

Luo等人［22］建立了一個(gè)穩(wěn)定的Lewis酸催化體系，通過乙醇活化惰性Cp2TiCl2，用于高效合成喹唑啉衍生物（圖24），反應(yīng)條件溫和、催化劑用量低、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率超過95%.底物應(yīng)用廣泛，脂肪族醛和芳香醛產(chǎn)率都在95%以上，苯甲醛中無論含有吸電子基還是給電子基都對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率影響微弱；脂肪酮，不論環(huán)酮還是鏈酮都在此體系有96%以上的轉(zhuǎn)化率.

4 無金屬催化劑合成

Zhang 等人［23］報(bào)道了麥芽糖-二甲基脲（DMU）-NH4Cl 的低熔點(diǎn)混合物作為的反應(yīng)介質(zhì)通過有氧氧化2-氨基芳基酮、醛和乙酸銨的一鍋三組分反應(yīng)合成喹唑啉衍生物的反應(yīng)體系（圖25）.該體系可以循環(huán)使用三次后仍然保持較高的活性.體系適用底物范圍較廣，芳香醛和脂肪醛均可用于該體系，而且含有敏感官能團(tuán)的底物官能團(tuán)在此體系不受影響，對(duì)于不同取代基的酮，含有吸電子基團(tuán)的酮反應(yīng)效果更好.

Qi等人［24］在無金屬、無溶劑的條件下使用H2O2氧化鄰氨基苯甲酰胺和芐胺合成喹唑啉酮類化合物（圖26）.產(chǎn)率隨著溫度的升高逐漸增加，但不超過120℃，溫度太高轉(zhuǎn)化率又會(huì)下降.在該體系下：給電子基團(tuán)的底物產(chǎn)率較好，吸電子基團(tuán)的底物產(chǎn)率中等；鹵素取代的芐胺產(chǎn)率略低；不同取代的鄰氨基苯甲酰胺產(chǎn)率良好；但脂肪族胺在此體系不反應(yīng).

Zhang等人［25］通過sp3C-H功能化后的串聯(lián)反應(yīng)，開發(fā)了一種使用2-氨基二苯甲酮和芐胺合成2-苯基喹唑啉衍生物的簡(jiǎn)便方法（圖27），產(chǎn)率良好.當(dāng)2-氨基苯甲酮游離的苯環(huán)對(duì)位上含有的吸電子基對(duì)產(chǎn)率基本無影響，而含供電子基團(tuán)時(shí)則會(huì)使產(chǎn)率降低；對(duì)于2-氨基苯甲酮苯胺環(huán)來說，氯或溴取代基對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響不大，而供電子基團(tuán)明顯降低了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率；對(duì)于芐胺來說，空間效應(yīng)和芐胺苯環(huán)上供電子取代基都會(huì)使反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率降低，而含吸電子基團(tuán)的轉(zhuǎn)化率良好.

Han等人［26］利用4-羥基-TEMPO自由基作為催化劑，催化芳基甲胺與2-氨基苯甲酮和2-氨基苯甲醛一鍋反應(yīng)，通過芐基C-H鍵胺化氧化合成2-芳基喹唑啉衍生物（圖28）.研究指出，該體系在非極性芳烴溶劑中比極性溶劑反應(yīng)效果好，而且溶劑用量也會(huì)影響反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率；此外，隨著溫度的升高反應(yīng)速率會(huì)逐漸增加，在140℃時(shí)反應(yīng)速率最優(yōu).

Peng等人［27］開發(fā)了一種一鍋法來合成各種2-芳基喹唑啉衍生物，從1，3-二胺和芳基醛的縮合反應(yīng)生成2-芳基-1，2，3，4-四氫喹唑啉，然后用MnO2氧化得到喹唑啉衍生物（圖29）.對(duì)于2-氨基芐胺，鄰位F或CF3取代基減緩了反應(yīng)，可能是由于第一步的電子和空間效應(yīng).對(duì)于苯甲醛，吸電子取代基加速了反應(yīng)，總的來說，反應(yīng)產(chǎn)率為26%～75%.

Maleki 等人［28］開發(fā)了一種利用1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇（HFIP）作為溶劑和催化劑，由2-氨基-5-氯苯甲酮、芳醛和乙酸銨一鍋多組分反應(yīng)合成喹唑啉類衍生物的新方法（圖30）.各種取代的醛在該體系下均適用，不論醛含有吸電子基還是給電子基，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率都在86%以上.

喹唑啉衍生物在醫(yī)學(xué)方面表現(xiàn)出的優(yōu)異抗癌和殺菌活性備受研究小組的關(guān)注.為了能更容易合成喹唑啉衍生物，近年來在不斷地研究簡(jiǎn)單、溫和、高效、綠色的喹唑啉衍生物的合成方法.本文綜述了部分不同金屬催化劑和無金屬催化劑催化合成喹唑啉或喹唑啉酮衍生物的方法.利用現(xiàn)有的方法和不斷開發(fā)的新方法，合成具有高生物活性的喹唑啉類衍生物有著極其重要的現(xiàn)實(shí)意義，所以喹唑啉類衍生物的持續(xù)研究對(duì)未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展意義深遠(yuǎn).