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    早期復(fù)發(fā)進(jìn)展濾泡性淋巴瘤的預(yù)后及危險因素分析

    2020-06-05 11:16:14
    中國腫瘤臨床 2020年7期
    關(guān)鍵詞:危組組織化學(xué)危險

    濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,F(xiàn)L)為一組在生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等方面均存在高度異質(zhì)性的血液腫瘤,多種因素影響其預(yù)后。近年來國外研究發(fā)現(xiàn)[1-4],在接受一線抗腫瘤治療的FL患者中,確診后24個月內(nèi)疾病進(jìn)展(progression of disease within 24 months,POD24)為顯著的不良預(yù)后因素,但國內(nèi)尚無相關(guān)報道。另外,由于POD24 需要在治療后評估,不能指導(dǎo)初期治療決策,導(dǎo)致其臨床價值有限,如何有效預(yù)測早期POD 為當(dāng)前亟待解決的問題。但目前探究POD24 預(yù)測因素的研究[2,5-6]較少且結(jié)果差異較大,臨床尚無方便有效的POD24 預(yù)測工具。本研究探討140例初治FL患者中POD24的發(fā)生率及預(yù)后價值,并進(jìn)一步分析其危險因素及構(gòu)建預(yù)測模型,以期為實現(xiàn)FL的精準(zhǔn)預(yù)后分層和個體化治療提供理論依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 病例資料

    回顧性分析2010年1月至2015年12月就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院140例FL患者。納入標(biāo)準(zhǔn):1)經(jīng)病理專家根據(jù)2008年版世界衛(wèi)生組織(WHO)最新診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和分級的初診FL;2)接受一線化療;3)病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):1)病理組織中存在混合成分或伴有組織學(xué)轉(zhuǎn)化;2)合并其他惡性腫瘤者;3)觀察等待的患者及接受一線治療前即發(fā)生疾病進(jìn)展者;4)確診后24個月內(nèi)失訪或死亡而未發(fā)生POD者。收集其中病理科保存完整的FL石蠟組織(75例),4 μm厚連續(xù)切片以備行免疫組織化學(xué)檢測。

    1.2 方法

    1.2.1 免疫組織化學(xué)染色及其結(jié)果判讀 Myc、Bcl-2、Bcl-6、MUM-1、Ki-67、CD10及P53 等抗體均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司;按說明書進(jìn)行操作,蘇木素對比染色,中性樹膠封片。CD10、MUM-l、Bcl-2、Bcl-6 陽性為≥30%腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)定位清晰的棕黃色顆粒[7-8]。Ki-67 腫瘤細(xì)胞≥30%為高表達(dá)。P53 根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)分為0級(無陽性細(xì)胞)、1級(≤5%)、2級(6%~10%)、3級(11%~40%)、4級(≥41%),2~4級視為過表達(dá)[9]。Myc 根據(jù)陽性細(xì)胞百分比分為0級(0),1級(1%~25%),2級(26%~50%),3級(51%~75%),4級(76%~100%)[10],但因Myc在FL的表達(dá)陽性率主要介于1%~25%之間,且本研究中所有Myc 陽性病例的陽性率也均在1%~25%之間,所以將1~4級統(tǒng)一記錄為Myc陽性。

    1.2.2 隨訪 隨訪方式為電話和門診隨訪,隨訪截至2019年12月30日。隨訪時間為確診至隨訪截止或死亡日期。POD24指確診后24個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展[1];為了準(zhǔn)確地觀察和對比POD24的發(fā)生與否對FL患者隨后的生存狀況產(chǎn)生的影響,進(jìn)而驗證POD24的預(yù)后價值,本研究中總生存(overall survival,OS)的定義與其他相關(guān)研究[1]一致,指從risk-defining event[確診后2年(非POD24組)或確定POD之日(POD24 組)]起至患者死亡或末次隨訪的間隔時間。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

    采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,并行Log-rank檢驗。利用單因素及多因素Cox分析探究POD24與FL預(yù)后的相關(guān)性。運(yùn)用單因素和多因素Logistic分析探索POD24的危險因素,檢驗水準(zhǔn)α=0.05,模型預(yù)測準(zhǔn)確性計算方法:(真陰性+真陽性)/受試總?cè)藬?shù)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者一般特征

    2.1.1 臨床特征 140例患者,其中男性71例,女性69例,中位年齡約為52(18~74)歲,其中39例(27.9%)≥60歲;Ann ArborⅠ~Ⅱ期20例(14.3%),Ⅲ~Ⅳ期120例(85.7%);29例(20.7%)伴B癥狀;ECOG評分≥2者13例(9.3%);88例(62.9%)受累淋巴結(jié)區(qū)域≥5個;27例(19.3%)最大淋巴結(jié)最大徑>6 cm;FLIPI評分中低、中、高危組分別為37例(26.4%)、48例(34.3%)、55例(39.3%);骨髓受累者20例(14.3%),脾受累者42例(30%),結(jié)外受累部位≥2個者19例(13.6%);β2-MG超過正常值上限者53例(37.9%);乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平升高者32例(22.9%);血紅蛋白<120 g/L者25例(17.9%),單核細(xì)胞計數(shù)超過正常值上限者19例(13.6%),淋巴細(xì)胞計數(shù)低于正常值下限者18例(12.9%);根據(jù)初治是否應(yīng)用含有利妥昔單抗的化療方案將患者分為兩組:免疫化療組77例(55%),化療組63例(45%)。

    2.1.2 病理特征 140例患者中,病理1~2級者114例(81.4%),3級26例(18.6%),其3a級14例(10%),3b級12例(8.6%);75例行免疫組織化學(xué)檢測的患者中,Myc陽性者18例(24%),Bcl-2陽性者52例(69.3%),Bcl-6陽性者65例(86.7%),CD10陽性者56例(74.7%),MUM-1陽性者9例(12%),P53表達(dá)1~2級者42例(56%),2~4級者33例(44%),38例(50.7%)為Ki-67高表達(dá)。

    2.2 POD24的發(fā)生情況及其與FL患者預(yù)后之間的關(guān)系

    140例初治FL患者中,共42例(30%)發(fā)生POD24。全組中位隨訪時間66.5(7~119)個月,POD24組中有22例(52.4%)在隨訪過程中死亡,其OS顯著差于非POD24組(P<0.001,圖1),兩組的3年OS 率分別為59.5%和98.0%。

    圖1 POD24對FL患者OS的影響

    單因素Cox分析顯示,POD24 與OS顯著相關(guān)(HR=11.453,P<0.001)。多因素Cox分析顯示,校正一線治療方案、FLIPI 等對FL 預(yù)后的影響后,POD24仍為影響OS 最顯著的獨(dú)立預(yù)后因素(HR=7.770,P<0.001,表1)。

    2.3 POD24的危險因素分析

    75例行免疫組織化學(xué)檢測的患者中,一線化療方案校正的單因素Logistic回歸分析顯示,脾受累、FLIPI≥3分、β2-MG>正常值上限、Ki-67 高表達(dá)、MUM-1 陽性為POD24的危險因素(均P<0.05,表2)。多因素Logistic回歸分析顯示,F(xiàn)LIPI≥3分、MUM-1 陽性為POD24的獨(dú)立危險因素(均P<0.05,表3)。

    進(jìn)一步將FLIPI≥3分與MUM-1陽性組合建立新模型(下述稱FLIPI-M),患者被分為3組:高危組4例(5.3%)具有2個危險因素;中危組33例(44%)具有其中1個危險因素;低危組38例(50.7%)無危險因素。一線治療方案校正的Logistic回歸分析顯示,高/中危組患者發(fā)生POD24的風(fēng)險較低危組者顯著增加(OR=7.765,95%CI:2.480~24.312,P<0.001,表4)。和FLIPI 相比,F(xiàn)LIPI-M 預(yù)測POD24的敏感性(即真陽性率)從68%提升至80%,準(zhǔn)確性從69%提升至71%,特異性從70%降至66%(圖2A,2B)。

    表1 FL預(yù)后影響因素的單因素及多因素Cox分析

    表2 POD24影響因素的一線化療方案校正的單因素Logistic分析

    表3 POD24影響因素的多因素Logistic分析

    表4 FLIPI與FLIPI-M的單因素Logistic分析對比

    圖2 FLIPI和FLIPI-M的預(yù)測效能對比

    3 討論

    不同于無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)或OS,POD24不受其他原因(如治療相關(guān)不良反應(yīng))所致死亡或二線治療的影響,更能反映疾病本身的侵襲性和(或)治療抵抗[2]。已有多項研究顯示,POD24具有重要預(yù)后價值。Casulo 等[1]研究發(fā)現(xiàn),在接受一線R-CHOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)治療的FL患者中,POD24患者的OS率顯著低于未發(fā)生POD24者(HR=1.89;P=0.008)。后續(xù)研究在接受其他類型一線免疫化療(如R-Flu[1]、R-CVP[2]、BR[11-12]等)、單純化療[3]及以CD20單抗為基礎(chǔ)的“無化療”[4,13-14]治療)的FL中均觀察到一致結(jié)果,提示POD24在多種常見治療方案背景下均有較高預(yù)后價值,而在使用新藥(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等)的FL中是否能得出同樣的結(jié)論仍有待研究。值得關(guān)注的是,Lockmer 等[15]研究發(fā)現(xiàn),在一線免疫化療FL患者中有顯著預(yù)后預(yù)測能力的臨床遺傳學(xué)模型m7-FLIPI,在接受以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的“無化療”治療的患者中卻并無預(yù)后價值,提示其預(yù)后價值可能受治療方案影響,由此更突顯POD24 作為預(yù)后預(yù)測工具的優(yōu)勢。本研究中POD24的發(fā)生率為30%,OS較未發(fā)生早期進(jìn)展者顯著變差,與以上國外研究結(jié)果一致。另外,本研究同時納入了免疫化療和化療兩種治療方式的病例,但校正一線治療方案對FL預(yù)后的影響后,POD24仍是影響OS最顯著的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究證實POD24是可靠的FL不良預(yù)后因素。

    然而,早期復(fù)發(fā)FL的治療目前尚無指南或共識可以參考[16],早期識別高風(fēng)險患者、及時采取個體化治療從而降低POD24 發(fā)生率是十分必要的。Jurinovic 等[2]研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)LIPI 預(yù)測POD24的特異性為56%~58%,將FLIPI 與基因突變情況聯(lián)合,即m7-FLIPI(包含7個基因突變情況)及POD24-PI(包含4個基因突變情況),可以進(jìn)一步提高預(yù)測效能,其中m7-FLIPI 預(yù)測POD24的準(zhǔn)確性最高。另外,近期研究[6]發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤水平可作為POD24的獨(dú)立預(yù)測因素。然而,由于上述預(yù)測工具需費(fèi)用高、耗時長的基因測序等相關(guān)檢測,目前難以在臨床普及,探索建立經(jīng)濟(jì)高效的POD24 預(yù)測模型十分必要,因此在本研究中盡可能全面地納入了FL患者的基線臨床及病理因素以期篩選出有預(yù)測價值的簡易指標(biāo)。

    本研究共納入7種免疫組織化學(xué)檢測指標(biāo),其中MUM-1 為一種主要表達(dá)在活化的生發(fā)中心后B 細(xì)胞、免疫母細(xì)胞、漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子,在促進(jìn)生發(fā)中心后B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化過程中發(fā)揮重要作用。雖然早期普遍認(rèn)為MUM-1在FL 中不表達(dá),但已有研究[17]證實其在FL尤其高級別FL中表達(dá),且MUM-1+腫瘤增殖活性高,進(jìn)展快,預(yù)后差。但其表達(dá)是否與POD24 有關(guān)尚無相關(guān)性研究,本研究首次探究了FL 中MUM-1表達(dá)情況與POD24的關(guān)系,并發(fā)現(xiàn)MUM-1 陽性(≥30%)為POD24的獨(dú)立危險因素,提示盡管目前MUM-1并不作為FL患者的常規(guī)免疫組織化學(xué)檢測指標(biāo),但明確初診FL患者的MUM-1表達(dá)情況可能具有重要意義。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)Ki67高表達(dá)(≥30%)者更容易發(fā)生POD24,但并非獨(dú)立危險因素。而CD10、Myc、P53、Bcl-2、Bcl-6在本研究中并不影響POD24的發(fā)生。一項在接受一線以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的“無化療”治療的FL患者中開展的研究[4]與本研究結(jié)果有很大差異,該研究顯示CD10 為POD24的獨(dú)立危險因素,而Ki-67 未預(yù)測價值。提示不同治療方案背景下各指標(biāo)對POD24的影響可能不同,亟需多中心合作的大樣本臨床試驗進(jìn)一步探究。

    在本研究納入的臨床因素中,F(xiàn)LIPI 評分為POD24的獨(dú)立影響因素,≥3分提示POD24 風(fēng)險明顯增加,與其他相關(guān)研究結(jié)果相似[2,4]。另外,脾受累、β 2-MG>正常值上限也是POD24的危險因素,診斷時應(yīng)注意鑒別這些高危患者,及時采取個體化治療以改善患者的預(yù)后。本研究中新模型FLIPI-M 將患者分為高中低危3組,高、中危組患者發(fā)生POD24的風(fēng)險較低危組顯著增加。對比發(fā)現(xiàn),應(yīng)用FLIPI-M判斷POD24的敏感性和準(zhǔn)確性均較單獨(dú)應(yīng)用FLIPI 時提高,能夠準(zhǔn)測預(yù)測80%POD24 患者,但特異性也因此稍降低,且仍有20%(5/25)的POD24未被任何一種模型準(zhǔn)確預(yù)測,提示兩者的預(yù)測效能均存在一定程度的缺陷。但由于目前尚無高效POD24 預(yù)測模型,且FLIPI-M 相較m7-FLIPI、POD24-PI 等分子臨床模型更經(jīng)濟(jì)、簡便,本研究認(rèn)為其仍具現(xiàn)實意義。

    綜上所述,POD24是顯著的FL 不良預(yù)后因素。MUM-1 與FLIPI是POD24的獨(dú)立預(yù)測因素,兩者聯(lián)合可以提高預(yù)測的準(zhǔn)確性,且操作方便,具有臨床使用價值。但本研究屬于回顧性研究,存在一定程度的偏倚,且樣本量有限,因此研究結(jié)果尚需大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究驗證。

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