低分子肝素皮下注射輔助治療AECOPD的療效

孫瑜，趙正宇，李向暉

（平湖市第一人民醫(yī)院，浙江 平湖 314200）

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是呼吸內(nèi)科常見(jiàn)疾病，與機(jī)體受寒、感染、化學(xué)性煙霧刺激等關(guān)系密切，以持續(xù)存在且進(jìn)行性的呼吸道氣流受限為主要病理特征，部分還伴隨氣管高反應(yīng)性，短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出咳嗽、氣短、喘息甚至發(fā)熱等癥狀，對(duì)患者全身系統(tǒng)、心理健康均有較大影響[1-2]。目前，臨床上主要采用機(jī)械通氣聯(lián)合抗感染、抗炎等治療[3]。近年來(lái)相關(guān)研究[4]表明，AECOPD患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用低分子肝素等抗凝藥物可有效減少血栓，對(duì)患者預(yù)后具有積極作用。本研究將討論低分子肝素皮下注射輔助治療AECOPD，探討其在改善患者血?dú)狻⒎喂δ?、炎癥因子等方面的作用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月-2018年9月本院AECOPD患者92例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性阻塞性肺疾病診療指南（2013年修訂版）》[5]中關(guān)于AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者腦神經(jīng)功能完好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病、嚴(yán)重心腦血管疾病，肝、腎功能異常；（2）合并肺栓塞、哮喘等其他肺部疾??；（3）存在嚴(yán)重凝血功能障礙或患有其他出血性疾病；（4）存在活動(dòng)性消化道潰瘍、出血傾向的器官損傷患者；（5）近期接受過(guò)抗凝藥物治療患者；（6）近期接受過(guò)手術(shù)治療或者合并惡性腫瘤患者；（7）對(duì)低分子肝素存在過(guò)敏或者禁忌證。按隨機(jī)數(shù)字表法將92例AECOPD患者分成對(duì)照組和肝素組，每組46例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，兩組性別構(gòu)成、年齡、病程以及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)且患者知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組入院后均立即臥床休息，接受營(yíng)養(yǎng)支持；對(duì)照組接受AECOPD常規(guī)治療，主要包括低流量吸氧、抗感染藥物、化痰、抗炎、支氣管擴(kuò)張劑以及糖皮質(zhì)激素等治療，必要時(shí)給予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療。肝素組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用低分子肝素治療（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20063910）4100IU，腹部皮下注射，1次/d，連續(xù)治療7天為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) （1）血?dú)夥治?。利用血?dú)夥治鰞x檢測(cè)兩組治療前、治療1個(gè)療程時(shí)動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧分壓（PaO2）、氧飽和度（SaO2）變化。（2）肺功能。利用肺功能儀檢測(cè)兩組治療前、治療1個(gè)療程后第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及 FEV1/FVC。（3）炎癥因子。抽取兩組治療前、治療1療程后清晨空腹動(dòng)、靜脈血，利用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x檢測(cè)兩組血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平。（4）呼吸情況。 通過(guò)呼吸困難量表（mMRC）評(píng)分[6]評(píng)估兩組治療前、治療1個(gè)療程后的呼吸情況，mMRC量表評(píng)分為0-4分，得分越高，表示患者呼吸困難越嚴(yán)重。（5）治療安全性。記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 血?dú)夥治?治療前，兩組PaCO2、PaO2以及SaO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療1個(gè)療程后兩組PaO2、SaO2均較治療前升高，PaCO2均較治療前降低，其中肝素組PaO2、SaO2明顯高于對(duì)照組，PaCO2明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 詳見(jiàn)表 2。

2.2 肺功能 治療前兩組FEV1、FVC以及FEV1/FVC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；一個(gè)療程后，兩組FEV1、FVC以及FEV1/FVC均較治療前升高，其中肝素組上述各項(xiàng)指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.3 炎性因子 治療前兩組IL-6、CRP、TNF-α比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療1個(gè)療程后兩組IL-6、CRP、TNF-α水平均較治療前降低，且肝素組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見(jiàn)表4。

2.4 呼吸情況 治療前，兩組mMRC評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）；治療1個(gè)療程后，兩組mMRC評(píng)分均較治療前降低，且肝素組mMRC評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表5。

表2 兩組治療前后血?dú)夥治霰容^（±s）

表2 兩組治療前后血?dú)夥治霰容^（±s）

與對(duì)照組比較*P<0.05，與治療前比較△P<0.05

組別 n PaCO2（mmHg） PaO2（mmHg） SaO2（%）治療前 1個(gè)療程后 治療前 1個(gè)療程后 治療前 1個(gè)療程后肝素組 46 56.6±9.3 47.4±4.8*△ 68.8±8.0 80.2±6.8*△ 84.0±5.6 96.3±1.8*△對(duì)照組 46 56.7±9.1 50.6±3.6△ 67.9±7.9 76.5±7.5△ 84.2±5.4 95.8±2.0△images/BZ_23_592_1996_632_2046.pngimages/BZ_23_1109_1996_1174_2046.pngimages/BZ_23_1660_1996_1726_2046.pngimages/BZ_23_2205_1996_2226_2046.png

表3 兩組治療前后肺功能比較（±s）

表3 兩組治療前后肺功能比較（±s）

與對(duì)照組比較*P<0.05，與治療前比較△P<0.05

組別 n FEV1（L） FVC（L） FEV1/FVC（%）治療前 1個(gè)療程后 治療前 1個(gè)療程后 治療前 1個(gè)療程后肝素組 46 1.02±0.24 1.78±0.29*△ 1.67±0.43 2.26±0.71*△ 60.83±5.66 79.33±6.72*△對(duì)照組 46 1.04±0.21 1.36±0.27△ 1.68±0.44 1.82±0.52△ 61.37±5.28 70.31±6.54△images/BZ_23_592_2450_632_2500.pngimages/BZ_23_1109_2450_1175_2500.pngimages/BZ_23_1660_2450_1726_2500.pngimages/BZ_23_2205_2450_2226_2500.png

表4 兩組治療前后血清炎性因子癥比較（±s）

表4 兩組治療前后血清炎性因子癥比較（±s）

與對(duì)照組比較*P<0.05，與治療前比較△P<0.05

組別 n IL-6（ng/L） CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）治療前 1個(gè)療程后 治療前 1個(gè)療程后 治療前 1個(gè)療程后肝素組 46 117.67±18.74 36.36±20.33*△ 25.56±3.59 6.31±1.40*△ 1.56±0.16 1.03±0.22*△對(duì)照組 46 115.38±19.95 48.98±9.54△ 25.62±4.61 5.53±1.58△ 1.50±0.20 1.24±0.17△images/BZ_23_592_2897_632_2947.pngimages/BZ_23_1109_2897_1175_2947.pngimages/BZ_23_1660_2897_1726_2947.pngimages/BZ_23_2205_2897_2226_2947.png

表5 兩組治療前后mMRC評(píng)分對(duì)比（±s，分）

表5 兩組治療前后mMRC評(píng)分對(duì)比（±s，分）

與對(duì)照組比較*P＜0.05，與治療前比較△P＜0.05

組別 n 治療前 1個(gè)療程后肝素組 46 2.98±0.51 1.88±0.64*△對(duì)照組 46 3.01±0.53 2.25±0.73△

2.5 不良反應(yīng) 治療期間肝素組有4例低分子肝素注射部位出現(xiàn)皮下出血，2例牙齦出血，但不影響治療。治療期間兩組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

既往研究指出[7]，血栓形成以前，患者體內(nèi)就已經(jīng)處于“血栓前的病理狀態(tài)”。AECOPD患者因自身長(zhǎng)期低氧、繼發(fā)感染、高碳酸血癥或者紅細(xì)胞增多等，使血管內(nèi)皮損傷而進(jìn)入血栓前狀態(tài)，而血栓前狀態(tài)又會(huì)加重患者的炎癥，最終引起血栓性并發(fā)癥，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

近期許多學(xué)者提出，AECOPD患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗凝治療，不但可以有效降低患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還對(duì)患者炎癥反應(yīng)有較好地控制，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善預(yù)后[8]。低分子肝素是一種生理性抗凝劑，其分子量較小，并且具有強(qiáng)效抗血栓能力與改善患者機(jī)體高粘滯與高凝狀態(tài)的作用，在預(yù)防與分解血液栓塞、減少心腦血管事件等方面具有一定的療效。研究顯示[9]，炎癥反應(yīng)在AECOPD病程進(jìn)展過(guò)程中具有重要作用。炎性因子刺激可誘導(dǎo)IκB磷酸化，NF-κBp65活化轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，促進(jìn)下游炎癥因子的表達(dá)，而促炎因子增加又能進(jìn)一步激活NF-κB對(duì)氣道、肺實(shí)質(zhì)的炎性反應(yīng)產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，導(dǎo)致氣道重塑及肺實(shí)質(zhì)的破壞。此外，炎性反應(yīng)破壞血管內(nèi)皮功能，影響血液流變學(xué)，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。低分子肝素還能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合P-選擇素與L-選擇素，從而對(duì)自身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，阻止了白細(xì)胞粘附活化，發(fā)揮抗炎功效，使患者體內(nèi)炎癥因子釋放量減少，進(jìn)而降低炎癥因子大量分泌而對(duì)肺組織造成的損傷，保護(hù)肺功能[10]。本研究結(jié)果顯示，接受低分子肝素輔助治療的肝素組治療后的IL-6、CRP、TNF-α水平較治療前降低且明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明低分子肝素能有效改善AECOPD患者的機(jī)體炎癥反應(yīng)。

AECOPD患者由于自身炎癥介質(zhì)大量釋放，會(huì)引起肺損傷加重，從而使肺功能?chē)?yán)重降低，而血?dú)夥治鰟t常應(yīng)用于呼吸困難鑒別、呼吸衰竭鑒別以及昏迷鑒別診斷等，是一種能夠直接反映人體肺換氣功能與機(jī)體酸堿平衡狀態(tài)的檢測(cè)手段，廣泛應(yīng)用于鑒別AECOPD患者呼吸功能狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，接受低分子肝素輔助治療的肝素組治療后的PaO2、SaO2、FEV1、FVC 以及 FEV1/FVC 均較治療前升高且明顯高于對(duì)照組，PaCO2較治療前降低且低于對(duì)照組，患者mMRC評(píng)分低于對(duì)照組，提示低分子肝素應(yīng)用于AECOPD輔助治療能夠明顯改善患者肺功能、血氧情況與呼吸狀態(tài)，可能與低分子肝素改善機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。另外，低分子肝素還可以使外周組織對(duì)氧的獲取與利用的能力得以提高，改善微循環(huán)[11]，進(jìn)而使微血管收縮、支氣管痙攣情況得以緩解，最終使患者自身低氧血癥、肺通氣情況明顯改善，增強(qiáng)心肺功能[12]。

低分子肝素治療本身容易導(dǎo)致出血，本研究中肝素組有4例低分子肝素注射部位出現(xiàn)皮下出血，2例出現(xiàn)牙齦出血，均不影響治療；治療期間兩組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，表明低分子肝素較為安全，應(yīng)用于AECOPD患者能夠改善患者血?dú)鉅顟B(tài)、肺功能、改善炎癥反應(yīng)及呼吸困難，并且不增加不良反應(yīng)，在臨床上具有較高的應(yīng)用價(jià)值。