當(dāng)代基因組學(xué)教父喬治·徹奇：六大問題探討合成牛物學(xué)的未來

喬治·徹奇教授

2004年，《麻省理工科技評(píng)論》將合成生物學(xué)評(píng)為改變世界的十大新技術(shù)之一。

合成生物學(xué)正在深刻地改變著人類的生活和生產(chǎn)方式，合成生物學(xué)的未來發(fā)展備受關(guān)注。未來合成生物學(xué)將如何影響世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們的生活方式？又將如何顛覆人類的認(rèn)知和現(xiàn)有技術(shù)？如何將生產(chǎn)、教育、研究緊密結(jié)合以促成合成生物學(xué)的發(fā)展？未來中國(guó)將在合成生物學(xué)的世界舞臺(tái)上扮演怎樣的角色？

喬治·徹奇教授以視頻的形式在大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)表題為《合成生物學(xué)的未來》的演講，就這些問題做出了解答。

喬治·徹奇教授是美國(guó)基因工程學(xué)家、分子工程學(xué)家和化學(xué)家，也是美國(guó)科學(xué)院院士、美國(guó)工程院院士，被稱為“當(dāng)代基因組學(xué)教父”。此前他曾任哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系教授，哈佛大學(xué)/麻省理工學(xué)院HST聯(lián)合研究所教授，主要研究方向是基因組測(cè)序及數(shù)據(jù)分析、合成生物學(xué)、個(gè)人基因組學(xué)等。他曾創(chuàng)辦第一家向個(gè)人用戶提供完整基因組序列的公司，還是利用基因編輯技術(shù)進(jìn)行異種器官移植公司啟函生物、基因編輯和基因組工程公司eGenesis的聯(lián)合創(chuàng)始人。2017年，被“時(shí)代”雜志評(píng)選為世界上最具影響力的100個(gè)人之一。

以下為演講實(shí)錄整理：

首先我要感謝這次活動(dòng)的組織者給我機(jī)會(huì)聊一聊合成生物技術(shù)的未來。

我的演講將主要圍繞六個(gè)問題展開：

第一個(gè)問題是，從技術(shù)到市場(chǎng)，從資本到政策，合成生物學(xué)將如何影響世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們的生活方式？

如今，合成生物學(xué)已被廣泛用于基因療法和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域之中，比如INARI和Editas兩家公司針對(duì)罕見遺傳疾病，而中國(guó)本土公司華大智造正在研發(fā)了DNA納米球、新抗體等技術(shù)，eGenesis研究如何將豬的器官移植到人的身上。合成生物正在影響著我們進(jìn)行分析、合成、產(chǎn)前診斷和外科手術(shù)的能力。

合成生物學(xué)帶來的經(jīng)濟(jì)影響得益于其快速發(fā)展。我們可以看到Y(jié)軸的數(shù)字在過去十年中呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，例如合成生物技術(shù)、基因組測(cè)序和編輯技術(shù)。它們的規(guī)模都增長(zhǎng)了超過1000萬(wàn)倍，主要原因是樣本復(fù)用，一滴液滴中可以混合多達(dá)數(shù)十或數(shù)萬(wàn)億個(gè)樣本。

第二個(gè)問題是，從“為了學(xué)習(xí)構(gòu)建”到“未來使用構(gòu)建”，合成生物學(xué)將如何顛覆人類的認(rèn)知和現(xiàn)有技術(shù)？

這里有一個(gè)關(guān)鍵詞：機(jī)器學(xué)習(xí)。這到底意味著什么呢？

下面舉一個(gè)我們?cè)诨蛑委燁I(lǐng)域的例子，為了同時(shí)學(xué)習(xí)和使用，我們使用了腺相關(guān)病毒（AAV），這是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的主要藥物遞送形式。這里我們用到了一個(gè)循環(huán)，我們可以對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)序，針對(duì)免疫逃逸和組織嗜性進(jìn)行選擇。然后，我們用到了機(jī)器學(xué)習(xí)，我們盡可能地從數(shù)百萬(wàn)個(gè)樣本中心收集數(shù)據(jù)并迭代，相關(guān)成果最近發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

此外，還有Eric Kelsic領(lǐng)導(dǎo)的Dyno Therapeutics公司。其團(tuán)隊(duì)將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于許多不同形式的基因治療以及大規(guī)模的計(jì)算機(jī)輔助蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和試錯(cuò)迭代中。因?yàn)樵谖覀兊臉颖編?kù)中，擁有數(shù)百萬(wàn)，甚至數(shù)十億個(gè)不同的分子（組合），使我們能夠高效地進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)降低了臨床試驗(yàn)的成本。

第三個(gè)問題是，如何將生產(chǎn)、教育、研究緊密結(jié)合以促成合成生物學(xué)的發(fā)展，從而在全球競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出？

我們需要不斷分享和指導(dǎo)，這就像在探索真理的征程中留下路標(biāo)。舉例來說，Addgene是一個(gè)鼓勵(lì)分享成果的非盈利組織，該組織向全球的非營(yíng)利性實(shí)驗(yàn)室提供質(zhì)粒及其相關(guān)的克隆數(shù)據(jù)，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室之間遺傳物質(zhì)的交換。在這里我們分享了完整的人類轉(zhuǎn)錄因子和表達(dá)載體的結(jié)合，包括慢病毒和載體，我們都可以得到具體有效的單個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，或者也可以整合起來。通常情況下，我們最終會(huì)發(fā)現(xiàn)所需的目標(biāo)組織。

我們可以通過沿X軸的轉(zhuǎn)錄因子和沿y軸的RNA分析獲得這個(gè)集合中大約1700個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，所有人都可以使用。到目前為止，我們已經(jīng)建立了290種細(xì)胞類型和配方。Alex和Paras創(chuàng)辦了GC Therapeutics，將該成果用于測(cè)試新療法、細(xì)胞療法和移植。

第四個(gè)問題是，實(shí)驗(yàn)室與市場(chǎng)的差異背后隱藏著怎樣合作雙贏的機(jī)會(huì)？

這種合作可以在本國(guó)內(nèi)或者在全球范圍內(nèi)，下面我舉幾個(gè)例子。

這個(gè)項(xiàng)目其實(shí)與你息息相關(guān)。在這次演講中幾乎所有內(nèi)容以及我的研究中涉及的人類細(xì)胞均來源于該項(xiàng)目，因?yàn)檫@個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)得到了國(guó)際上的認(rèn)可。這些數(shù)據(jù)可以通過美國(guó)、加拿大、英國(guó)、澳大利亞、韓國(guó)、中國(guó)和印度的相關(guān)機(jī)構(gòu)或道德委員會(huì)獲得。由美國(guó)政府推動(dòng)的科研項(xiàng)目中已經(jīng)用到了這些細(xì)胞，比如美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所（NIST）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）都是用了基因組標(biāo)準(zhǔn)。瓶中的基因組還有NIH的DNA百科和ENCODE項(xiàng)目也都使用了其中的很多資料，比如用來研究表觀遺傳。這又叫做“個(gè)人基因組計(jì)劃”，我們正在使用這些數(shù)據(jù)。

另外一個(gè)雙贏的例子是可以使用一種通用的指導(dǎo)療法，來嘗試治療多種疾病，從而降低成本。這種療法能降低成本的原因在于，患有一種或多種與衰老相關(guān)疾病的人，這些疾病可能被逆轉(zhuǎn)。如果數(shù)字足夠大，我的意思是基本上我們所有人都會(huì)受到老齡化疾病的影響。那么固定的研發(fā)成本就可以分?jǐn)偟礁嗳松砩希稚⒊杀?。具體來說，這里有四篇論文和八種不同的疾病，我們一次采集三組基因，就比如針對(duì)癌癥和細(xì)菌性疾病，開發(fā)一種聯(lián)合療法。雖然只有非常少的基因，但它們影響了很多與衰老相關(guān)疾病。

第五個(gè)問題是，科學(xué)的奧秘如何為行業(yè)帶來新的活力，資本和產(chǎn)業(yè)界如何回饋科學(xué)？

比如說是復(fù)制的保真度，基因組如何保持如此高的保真度？

我們?cè)诨蚪M中發(fā)現(xiàn)了重復(fù)序列結(jié)構(gòu)，這些重復(fù)結(jié)構(gòu)又代表著什么？

基因沉寂即基因沉默，指的是當(dāng)你“關(guān)掉”一個(gè)基因并使其沉寂時(shí)，我們就把它從一個(gè)問題，一個(gè)謎團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱艘环N技術(shù)，例如保真度導(dǎo)致聚合酶擴(kuò)增，不斷重復(fù)的片段讓我們發(fā)明了CRISPR技術(shù)，而基因沉寂最后讓我們發(fā)現(xiàn)利用siRNA進(jìn)行基因療法。還有很多例子，很多新技術(shù)都源于對(duì)未知領(lǐng)域的探索和挖掘。

第六個(gè)問題是，未來中國(guó)將在合成生物學(xué)的世界舞臺(tái)上扮演怎樣的角色？中國(guó)將會(huì)引領(lǐng)哪些變化？

就我個(gè)人而言，自2007年以來，我與許多中國(guó)團(tuán)隊(duì)保持密切的合作，其中一些公司的聯(lián)合創(chuàng)始人曾是我實(shí)驗(yàn)室的研究生和博士后研究員。比如說啟函生物和eGenesis兩家初創(chuàng)公司，下一張幻燈片會(huì)詳細(xì)展示這些信息。

啟函生物由我實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生和博士后研究員楊璐菡創(chuàng)辦，她現(xiàn)在是啟函生物和eGeriesis兩家公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。Veritas Genetics（奕真生物）創(chuàng)始人趙奕寧、Singlera Genomics（鹛遠(yuǎn)基因）的創(chuàng)始人高遠(yuǎn)和張鴟都曾是我實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。還與深圳華大基因、阿里巴巴達(dá)摩院建立了良好的關(guān)系。這些都是中國(guó)已經(jīng)發(fā)揮關(guān)鍵作用的例子。未來我們可能會(huì)看到更多的創(chuàng)造力、資金和應(yīng)對(duì)危機(jī)的能力。這次處理新冠疫情就是一個(gè)很好的示例。

下面還有一個(gè)例子，這是楊璐菡。她2015年至今發(fā)表的一系列論文，論文表明只需要編輯42個(gè)基因，就足以將豬的基因組人源化并消除病毒。我們現(xiàn)在有2000頭以這種方式編輯過的豬，這類型的豬也可以叫豬3.0，可用于臨床前試驗(yàn)和靈長(zhǎng)類動(dòng)物測(cè)試。我和璐菡都是這兩家公司的合伙人，這項(xiàng)合作跨越了東西半球。

以上就是我演講的全部?jī)?nèi)容，感謝你們的邀請(qǐng)。在此預(yù)祝本次大會(huì)圓滿召開，也期待著未來可以有很多合作機(jī)會(huì)。（摘自美《深科技》）（編輯/費(fèi)勒萌）