氯吡格雷聯(lián)合替羅非班用于STEMI患者PCI術后的抗血小板治療及對血清炎癥因子的影響

韓娟萍，張衛(wèi)澤，張漢平，趙小華，王 益

西安市國際醫(yī)學中心醫(yī)院心內(nèi)科，陜西西安 710100

目前急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的最有效治療方案為經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術[1]。STEMI由于冠狀動脈急性狹窄，動脈內(nèi)血栓形成導致血管閉塞，從而引起心肌細胞壞死，危及患者生命。PCI通過植入支架可以使閉塞的血管再通，但是手術操作、支架植入可損害冠狀動脈內(nèi)皮細胞，以及術后的血小板高聚集性及局部炎性反應可導致血管再狹窄及嚴重的心血管不良事件的發(fā)生[2]。因此PCI術后能夠有效抑制血小板的聚集及炎性反應，將明顯改善STEMI患者的心功能及預后。目前臨床推薦PCI術后聯(lián)合應用抗血小板方案， 2016年5月至2017年5月本院心內(nèi)科對收治的行PCI的STEMI患者術后采用氯吡格雷聯(lián)合替羅非班抗凝效果顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年5月至2017年5月在本院心內(nèi)科治療的127例STEMI患者資料，其中男78例，女49例；年齡36～79歲，平均(58.63±5.82)歲；發(fā)病至就診時間35～123 min，平均(61.23±7.84)min。按治療方式的不同將127例STEMI患者分為對照組和觀察組。將其中采用氯吡格雷抗凝的63例患者作為對照組，男40例，女23例；年齡37～78歲，平均(58.46±6.42)歲；合并高血壓54例，糖尿病10例，既往有心肌梗死2例。將采用氯吡格雷聯(lián)合替羅非班抗凝的64例作為觀察組，其中男41例，女23例；年齡36～77歲，平均(57.52±5.63)歲；合并高血壓52例，糖尿病9例，既往有心肌梗死1例。所有STEMI患者均符合2010年中華醫(yī)學會心血管分會制定的診斷標準，12 h內(nèi)經(jīng)過冠狀動脈造影證實至少有一支冠狀動脈血管狹窄并需行PCI，均簽署治療同意書并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。排除合并嚴重心肝腎功能不全、對抗血小板藥物過敏、有出血傾向及有感染和自身免疫性疾病的患者。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者入院后均給予常規(guī)基礎治療，包括吸氧、擴管，口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、降血脂及口服阿司匹林(300 mg,嚼服，拜耳醫(yī)藥公司)，然后均行冠狀動脈造影確定血管狹窄部位，行球囊擴張后，置入藥物洗脫支架，術后繼續(xù)給予口服阿司匹林100 mg/d。對照組在上述治療基礎上術前給予氯吡格雷(300 mg，口服，深圳信立泰藥業(yè))，術后75 mg/d維持；觀察組在對照組基礎上給予術中靜脈推注替羅非班(10 μg/kg，3～5 min推完)，術后0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈滴注，維持用藥36 h，術后繼續(xù)口服氯吡格雷75 mg/d維持。

1.2.2觀察指標 (1)采用心肌梗死溶栓試驗(TIMI)分級對兩組患者術前及術后冠狀動脈血流進行比較。TIMI 分級標準為0級(無灌注)：血管閉塞遠端無前向血流;1級(滲透而無灌注)：造影劑部分通過閉塞部位，但不能充盈遠端血管;2級(部分灌注)：造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠狀動脈延緩;3級(完全灌注)：造影劑完全、迅速充盈遠端血管并迅速清除。(2)分別于術前、術后72 h抽取空腹肘靜脈血，3.8%枸櫞酸鈉抗凝后于檢驗科采用PL-11血小板聚集分析儀比濁法檢測血小板最大聚集率和血小板黏附率。(3)4 mL靜脈血離心(2 500 r/min)5 min后酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者血清中C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。(4)出院后定期門診隨訪，1個月后均行心臟彩超檢查，測定所有患者的左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(5)記錄住院期間及出院后1個月內(nèi)的主要心腦血管不良反應事件，包括心源性猝死、心律失常、再發(fā)性心肌梗死、腦卒中、支架內(nèi)血栓形成等。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者PCI手術前后TIMI分級比較 兩組患者手術前TIMI血流分級比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組PCI手術后TIMI血流分級明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者PCI術后血小板功能比較 兩組患者術前血小板黏附率及血小板聚集率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者PCI術后血小板黏附率及血小板聚集率與術前比較，均明顯減低(P<0.05)，且觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者PCI手術前后TIMI分級比較[n(%)]

注：觀察組術后TIMI分級與對照組比較，P<0.05。

表2 兩組患者PCI術后血小板功能比較

注：與組內(nèi)術前比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05。

2.3兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 兩組患者治療后血清中CRP、IL-6和TNF-α水平均較治療前降低，且觀察組降低更加明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

注：與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

2.4兩組患者心功能比較 所有患者出院1個月后均定期門診隨訪行心臟彩超檢查，觀察組患者LVEF、LVEDD與對照組比較均明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者心功能比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.5兩組患者心腦血管不良反應事件比較 觀察組患者住院期間及出院后1個月內(nèi)心腦血管不良反應事件總發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者心腦血管不良反應事件比較[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討 論

急性心肌梗死是目前心內(nèi)科常見的急癥之一，具有發(fā)病率高、致死率高的特點[3]。PCI是治療STEMI的最有效手段，可以使心肌快速恢復供血，血管再通率可達90%以上。但是由于手術操作、支架植入可導致冠狀動脈局部血管內(nèi)皮損傷，促進術后血小板聚集活化，可加速引起術后冠狀動脈內(nèi)微小血管局部血栓形成[4]。目前多項研究證實術后血小板高聚集性及局部炎性反應是導致冠狀動脈遠端血管產(chǎn)生無復流或者慢復流現(xiàn)象最主要的原因[5]，從而引起心肌灌注失敗或者效果不佳等結(jié)果，是臨床上PCI術后出現(xiàn)心源性猝死、惡性心律失常和再發(fā)心肌梗死的主要原因[6]。因此PCI圍術期應用抗血小板藥物和抑制血清炎性反應就顯得非常重要。

臨床上目前推薦應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進行術前及術后抑制血小板聚集及活性[7]。但是仍存在一定的局限性，口服藥物由于存在體液稀釋，代謝失活和腸壁吸附的特點，因此起效較慢，且部分患者依從性較差，無法多方面對血小板功能進行抑制，術后仍存在較高的局部血栓形成的風險[8]。鹽酸替羅非班是一種最新研制的靜脈途徑的抗血小板活化藥物，是一種高效的非肽類的血小板膜糖蛋白Ⅱa/Ⅲb受體拮抗劑，具有起效快、代謝快的特點，半衰期較短，其靜脈應用5 min后即可起效，對血小板的抑制率可達到96%，且可以特異性地作用于血小板，抑制血小板的聚集和活化，作用顯著[9]。另外有研究表明，鹽酸替羅非班可以通過減少血清中的P-選擇素達到抑制血清炎性反應的作用，P-選擇素可以通過與中性粒細胞和單核細胞表面的P-選擇素受體激活，從而激活一系列的炎性級聯(lián)反應，從而能夠促進血小板的功能活化和聚集；另外手術操作、支架植入導致的冠狀動脈內(nèi)皮損傷也可以促進P-選擇素的活化[10-11]。聯(lián)合治療模式是目前比較流行的一種治療模式，在傳統(tǒng)治療基礎上，可局部或間斷改變治療方案，能夠增強傳統(tǒng)方案的效果，減少其不良反應的作用，兩者相輔相成，從而起到畫龍點睛的效果。因此筆者在應用口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的基礎上，采用術中及術后短時間內(nèi)聯(lián)合給予鹽酸替羅非班的治療模式，術后繼續(xù)口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷維持，與單用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板方案進行比較，證實觀察組術后可以明顯抑制血小板的聚集率和黏附率，降低血清中CRP、IL-6和TNF-α水平，從而能夠明顯改善PCI術后冠狀動脈灌注情況，減少冠狀動脈的無復流或慢復流現(xiàn)象。且對所有患者進行定期隨訪，患者出院1個月后復查心臟彩超，可見觀察組患者心功能較對照組明顯改善，且可以明顯減少心律失常、再次心肌梗死、腦卒中及支架內(nèi)血栓形成等嚴重心腦血管不良反應事件的發(fā)生。

綜上所述，雖然PCI是治療急性STEMI的有效手段，可以顯著促進冠狀動脈再通，但是術后常出現(xiàn)冠狀動脈遠端血管產(chǎn)生無復流或者慢復流現(xiàn)象，術后應用抗血小板藥物可以明顯改善這種不良反應。單用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進行抗血小板治療，效果較差，聯(lián)合給予鹽酸替羅非班術后可以明顯抑制血小板功能，改善心肌再灌注和心功能，減少嚴重心腦血管不良反應事件的發(fā)生，值得推廣應用。