針對(duì)“新冠病毒”的特效藥在哪兒

一凡

新型冠狀病毒（2019-nCoV）與引發(fā)嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）的病毒SARSCoV和引發(fā)中東呼吸綜合征（MERS）的病毒MERS-CoV是相似的。但直到今天，由這3種病毒所引發(fā)的嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病都還沒有針對(duì)病毒的特效藥和疫苗，而只能靠支持療法和對(duì)癥療法來治療，例如發(fā)燒用退燒藥，呼吸難受給氧，有并發(fā)感染用抗生素，等等。

媒體先后報(bào)道了很多治療新型冠狀病毒感染的藥物，有的說是在研究中，有的說已經(jīng)用于臨床治療，還有的說治療效果很好。目前，最熱門的藥物有瑞德西韋、克力芝、阿比多爾、達(dá)蘆那韋、磷酸氯喹等，甚至連中成藥雙黃連都引得人們排隊(duì)去購買。其實(shí)，這些說法都是在沒有弄清藥物研發(fā)、制造和使用的基本原則的情況下出臺(tái)的。

藥物研發(fā)的一般原則

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的藥物研發(fā)、審批都必須遵守隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，這是所有科學(xué)研究發(fā)展到今天從邏輯和實(shí)證上建立的硬核原則和標(biāo)準(zhǔn)，只有按照這樣的標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)出來的藥物才會(huì)有真實(shí)的療效和可靠的安全性。

隨機(jī)雙盲對(duì)照原則指的是，任何一種藥物研發(fā)，例如特別針對(duì)（抑制、抗御、破壞、消滅）冠狀病毒的藥物，需要隨機(jī)采用至少兩個(gè)小組的人群、動(dòng)物，一組用藥，一組給予安慰劑。兩組試驗(yàn)對(duì)象的條件，如年齡、性別等應(yīng)大致相當(dāng)。雙盲則是指，醫(yī)生和試驗(yàn)對(duì)象都不知道是在試驗(yàn)什么藥物。

在隨機(jī)雙盲對(duì)照原則之下，要進(jìn)行體外試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床人體1～3期試驗(yàn)，以及藥物上市之后的第4期試驗(yàn)。人體1期試驗(yàn)是從藥理學(xué)來觀察藥物的效果和對(duì)人是否安全，一般需要二三十位受試者。人體2期試驗(yàn)是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，一般需要100位受試者。3期臨床試驗(yàn)主要是對(duì)藥物的治療作用進(jìn)行確證，目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，也全面評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，需要300位受試者。

整個(gè)1～3期試驗(yàn)完成后才能向醫(yī)藥管理部門申請(qǐng)上市和進(jìn)入臨床使用。在新藥使用一段時(shí)間，一般一兩年后，要由藥物研發(fā)者對(duì)新藥上市后的使用情況進(jìn)行再評(píng)估，這就是4期臨床試驗(yàn)，目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。4期試驗(yàn)不要求設(shè)置對(duì)照組，但是要求試驗(yàn)病例在2000人以上。

只有按這樣的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)出來并使用的藥物，才會(huì)既有效又安全。任何藥物都有不良反應(yīng)，而對(duì)藥物的不良反應(yīng)的監(jiān)控和上報(bào)，實(shí)際上可看作是臨床5期試驗(yàn)了。如果一款藥物不良反應(yīng)太大，就要從市場(chǎng)和臨床上撤回，即召回。

幾種對(duì)冠狀病毒有效的藥物真相

一種藥物從動(dòng)物試驗(yàn)開始到人體試驗(yàn)完成并批準(zhǔn)上市，一般要10年以上，因此，想研發(fā)新藥來對(duì)抗2019-nCoV、SARS-CoV和MERS-CoV不太現(xiàn)實(shí)。前面提到的幾種被認(rèn)為可能有效的藥物都不是新藥，有的是已經(jīng)研發(fā)了一段時(shí)間但還沒有正式批準(zhǔn)上市的藥物，如瑞德西韋；還有的是已經(jīng)上市的老藥，如阿比多爾、達(dá)蘆那韋、克力芝、磷酸氯喹等。它們的用途和適應(yīng)病癥都不是針對(duì)冠狀病毒的。

瑞德西韋是美國(guó)吉利德公司（Gilead）的在研廣譜抗病毒藥物，主要用于抗御埃博拉病毒。目前正在剛果（金）開展治療埃博拉出血熱的2期和3期臨床研究，尚未在全球任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市。阿比多爾是一種抗病毒藥物，由蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制開發(fā)，主要用于治療甲、乙類流感病毒引起的流行性感冒，同時(shí)對(duì)其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。達(dá)蘆那韋和克力芝是抗艾滋病病毒（HIV）藥物，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（HIV就是一種典型的逆轉(zhuǎn)錄病毒）藥物合用效果更好。磷酸氯喹則是控制瘧疾癥狀的藥物，也可用作抗阿米巴藥物，對(duì)某些自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等也有效。所以，這些藥物都是“老藥新用”和“老藥他用”。

瑞德西韋臨床試驗(yàn)怎么進(jìn)行

在上述幾種針對(duì)冠狀病毒可能有效的藥物中，以瑞德西韋最為出名，而且它在幾個(gè)方面符合藥物的科學(xué)原理和藥物的研發(fā)原則。

其一，作為一種在研藥物，瑞德西韋具有人體上使用安全性和有效性的數(shù)據(jù)，盡管這些數(shù)據(jù)是從抗埃博拉病毒研究中得出的。其二，除了正在剛果（金）進(jìn)行抗埃博拉病毒的2期和3期臨床試驗(yàn)外，該藥在前期細(xì)胞和動(dòng)物試驗(yàn)中，都顯示出對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV有較好的抗病毒活性。這也提示，該藥可能也有抗2019-nCoV的作用，因?yàn)檫@3種病毒有相似性。其三，瑞德西韋的藥理顯示，它是一種核糖核酸（RNA）聚合酶抑制劑，可通過抑制病毒核酸合成來抗病毒。它的作用靶點(diǎn)是RNA聚合酶（RdRp，全稱RNA依賴性RNA聚合酶），這種酶也存在于2019-nCoV上，而且結(jié)構(gòu)上非常相似，因此瑞德西韋可能具有抑制2019-nCoV的作用。

即使像瑞德西韋這樣被人們寄予希望的抗病毒藥，也必須經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后才能使用。按照藥物研發(fā)的原則，當(dāng)一種藥物與其原先設(shè)計(jì)的治療病癥不是同一類型時(shí)，以及從研發(fā)的國(guó)家進(jìn)口到其他國(guó)家時(shí)，必須要根據(jù)進(jìn)口國(guó)的法律進(jìn)行人體試驗(yàn)。如果結(jié)果安全和有效，才能獲得進(jìn)口國(guó)的批準(zhǔn)。

根據(jù)2017年12月28日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的《總局關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》，在公共健康受到重大威脅情況下，對(duì)取得實(shí)施強(qiáng)制許可的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，予以優(yōu)先審評(píng)審批。2019年12月10日，CFDA發(fā)布了《藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）》，在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件之時(shí)、之前和之后，CFDA可以依法決定對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品實(shí)行特別審批。

自從瑞德西韋被無償提供給中國(guó)試用，CFDA在3天時(shí)間內(nèi)就批準(zhǔn)中日友好醫(yī)院和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所聯(lián)合申報(bào)的注射用瑞德西韋直接進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)。研究包括兩項(xiàng)：一項(xiàng)研究是評(píng)估瑞德西韋用于確診感染2019-nCoV且已住院但未表現(xiàn)出顯著臨床癥狀（如需要額外吸氧）的患者的治療效果；另一項(xiàng)研究是評(píng)估瑞德西韋用于出現(xiàn)較嚴(yán)重臨床癥狀（如需要吸氧）的確診病患的療效。前者納入病人308例，后者納入病人452例，合計(jì)760例。試驗(yàn)于2020年2月5日開始，于2020年4月27日結(jié)束。試驗(yàn)組和對(duì)照組在第1天分別給予瑞德西韋和安慰劑200毫克劑量，此后每天一次100毫克靜脈注射維持劑量，持續(xù)9天。另外，以往臨床試驗(yàn)分組通常按照1：1進(jìn)行，即1份治療用藥、1份對(duì)照組。這次為了重癥病人得到較好的救治，專家組按照2：1進(jìn)行試驗(yàn)，也就是臨床試驗(yàn)患者中約66%可以用到瑞德西韋，而對(duì)于安慰組的病人，其他標(biāo)準(zhǔn)治療還是一樣進(jìn)行，不會(huì)延誤。

其他幾種藥物的試驗(yàn)

還有研究人員對(duì)阿比多爾、達(dá)蘆那韋進(jìn)行了體外細(xì)胞試驗(yàn)，而且也采用的是對(duì)照組試驗(yàn)。阿比多爾在10～30微摩爾濃度下，與未用藥物處理的對(duì)照組相比，能有效抑制冠狀病毒達(dá)到60倍，并且顯著抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)。達(dá)蘆那韋在300微摩爾濃度下，能顯著抑制病毒復(fù)制，與未用藥物處理的對(duì)照組相比，抑制效率達(dá)280倍。

另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)則通過計(jì)算機(jī)模擬方式，研究克力芝的兩種主要成分洛匹那韋和利托那韋，與2019-nCoV的兩種蛋白酶的對(duì)接可行性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利托那韋與冠狀病毒內(nèi)肽酶C30的對(duì)接結(jié)果最好。因此，研究人員推測(cè)，如果克力芝對(duì)2019-nCoV具有療效的話，其主要應(yīng)歸功于利托那韋對(duì)內(nèi)肽酶C30的抑制。

阿比多爾抗2019-nCoV的臨床試驗(yàn)也已從2020年1月25日開始，采用的同樣是隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)原則，將2019-nCoV感染者分為三組，一組給予阿比多爾200毫克/次、3次/日，另一組給予阿比多爾400毫克/次、3次/日，第三組只用安慰劑，時(shí)間都是5天。3組患者其他抗病毒及綜合治療方法均一致。然后，研究人員比較28天死亡率、ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院費(fèi)用、抗生素使用費(fèi)用、序貫性器官功能衰竭評(píng)分（SOFA）、CURB-65評(píng)分（用于評(píng)估社區(qū)獲得性肺炎的嚴(yán)重程度，需要意識(shí)、呼吸頻率、血尿素氮、血壓及年齡5個(gè)參數(shù)）、急性生理及慢性健康狀況評(píng)分（APACHE），以及其他臨床指標(biāo)，以評(píng)估阿比多爾抗2019-nCoV是否有效。在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，阿比多爾已被列為抗病毒治療試用藥物。

顯然，這些藥物用于并非最初研發(fā)的治療目標(biāo)疾病的其他疾病時(shí)，也必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)來證明其有效和安全，才能獲得CFDA的批準(zhǔn)，正式用于治療新型冠狀病毒感染。

同情使用和倫理

在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，利巴韋林建議與洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用。洛匹那韋/利托那韋是抗HIV的藥物，利巴韋林是廣譜抗病毒藥物，為何診療方案要推薦試用這3種藥物，這既牽涉到藥物研發(fā)使用原則，也涉及倫理原則。

原則上，只有通過臨床3期試驗(yàn)并經(jīng)過批準(zhǔn)的藥物才可使用。不過在2003年，41名香港SARS患者接受了3個(gè)星期的洛匹那韋/利托那韋加利巴韋林治療，患者死亡率為2.4%，而此前采用常規(guī)療法，即只用利巴韋林治療111名SARS患者，死亡率為28.8%。盡管這種對(duì)照在時(shí)間上有先后，不符合嚴(yán)格的雙盲對(duì)照試驗(yàn)要求，但也算是有了一點(diǎn)臨床使用證據(jù)，所以診療方案提出可試用。

同情用藥（Compassionate Use）是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的一項(xiàng)規(guī)定，是指對(duì)于患有嚴(yán)重或危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗(yàn)來得到有效治療時(shí)，可以申請(qǐng)?jiān)谂R床試驗(yàn)之外使用未經(jīng)上市許可的試驗(yàn)用藥物。同情用藥也稱為擴(kuò)大使用（Expanded Access）、病人使用（Named-patient Use），起源于20世紀(jì)70年代，那時(shí)FDA就允許對(duì)心血管、病毒性、腫瘤性的嚴(yán)重的、威脅生命的疾病進(jìn)行治療時(shí)使用試驗(yàn)性藥物（IND）。

中國(guó)的《藥品管理法》也采用了“同情用藥制度”，第二十三條規(guī)定“對(duì)正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”。

這也是國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)診療方案推薦一些未批準(zhǔn)的藥物治療新型冠狀病毒感染的依據(jù)，但是需要在使用時(shí)讓病人充分了解情況并簽署同意書，即遵守知情同意原則，還要報(bào)經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。