卵巢肉瘤樣型顆粒細(xì)胞瘤1例

韓義明，丁 莉，鄭 杰

患者女性，47歲。1個月前無明顯誘因出現(xiàn)下腹痛，在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院給予抗感染對癥治療，療效欠佳，于2017年11月20日就診于我院婦科。彩超提示盆腔內(nèi)可見一大小20.9 cm×9.2 cm的混合回聲區(qū)。子宮肌壁未見異常，雙側(cè)附件區(qū)顯示不清。全腹及盆腔CT示下腹部及盆腔內(nèi)可見巨大團(tuán)塊狀混雜密度灶，與鄰近子宮及腸管關(guān)系密切，腫瘤性病變可能。行術(shù)中探查見右側(cè)巨大卵巢腫瘤，與腸管子宮后壁及盆腔廣泛緊密粘連，下界達(dá)直腸陰道隔。分離粘連見腫瘤包膜質(zhì)脆，囊實(shí)性，部分內(nèi)容黃色、黑褐色出血壞死樣組織。術(shù)中快速冷凍病理提示(右側(cè))卵巢梭形細(xì)胞腫瘤伴部分區(qū)域出血、壞死，惡性腫瘤不能完全排除。遂行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)。

病理檢查眼觀：右側(cè)卵巢腫瘤，大小25 cm×15 cm×5 cm，灰白、灰黃、暗紅色碎塊狀組織一堆，質(zhì)脆，部分呈囊壁樣，可見出血、壞死。(右側(cè))輸卵管與腫物粘連。常規(guī)送檢全子宮標(biāo)本，大小10 cm×6.5 cm×5 cm，子宮漿膜面部分區(qū)域欠光滑，上附左側(cè)卵巢(大小3.5 cm×2.2 cm×1.3 cm)及左側(cè)輸卵管(大小6 cm×1 cm×0.5 cm)。另單獨(dú)送檢盆腔腹膜病灶，大小4 cm×4 cm×1.5 cm，灰黃、灰褐色碎組織一堆，部分呈結(jié)節(jié)狀。鏡檢：腫瘤細(xì)胞密集、彌漫成片排列，可見圓形、卵圓形及梭形細(xì)胞混合分布(圖1)，灶性區(qū)域可見淋巴細(xì)胞浸潤。瘤細(xì)胞有異型性，大小不一，呈肉瘤樣，可見瘤巨細(xì)胞及部分奇異形核。大部分腫瘤細(xì)胞可見核仁，核分裂象(4個/10 HPF)可見，并見病理性核分裂象(圖2)。部分腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)寬廣、偏酸性，部分邊界不清，部分邊界清，呈上皮樣排列?？梢姵鲅?、凝固性壞死。免疫表型：腫瘤細(xì)胞WT1(圖3)、CD99、ER和PR均陽性，CD56灶陽性，SALL4、PLAP、OCT3/4、α-Inhibin、Calretinin、FOXL2、CD117等均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約5%。特殊染色：網(wǎng)狀纖維染色陰性。

①②③

圖1腫瘤細(xì)胞密集、彌漫成片排列，可見圓形、卵圓形及梭形細(xì)胞混合分布圖2腫瘤細(xì)胞有異型性，大小不一，呈肉瘤樣，可見瘤巨細(xì)胞及奇異形核，并可見核分裂象圖3腫瘤細(xì)胞WT1彌漫陽性，EnVision法

病理診斷：(右側(cè)卵巢)上皮樣惡性腫瘤，符合成年型顆粒細(xì)胞瘤(adult granulosa cell tumor, AGCT)(肉瘤樣型)，腫瘤侵犯子宮漿膜面及盆腔腹膜形成病灶結(jié)節(jié)。(左側(cè))輸卵管及卵巢未見病變累及。

討論卵巢顆粒細(xì)胞瘤屬于低度惡性腫瘤，是卵巢性索間質(zhì)腫瘤中最常見的類型，分為成年型及幼年型兩個亞型。成年型顆粒細(xì)胞瘤(adult granulosa cell tumor，AGCT)約占所有卵巢腫瘤的1%，占所有顆粒細(xì)胞瘤的95%[1-2]。AGCT發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究顯示FOXL2基因突變具有關(guān)鍵的驅(qū)動作用，同時PI3K/AKT、TGF-β、Notch信號通路，GATA4等在腫瘤細(xì)胞的增殖及凋亡等方面起重要作用[3-4]。AGCT組織學(xué)生長方式多樣，常為多種結(jié)構(gòu)的混合，常見結(jié)構(gòu)包括：彌漫型、微濾泡型(可見Call-Exner小體)、大濾泡型、島狀、梁索狀及實(shí)性小管狀等，較罕見的包括各種上皮樣結(jié)構(gòu)及肉瘤樣形態(tài)。典型的AGCT腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)稀少，核淡染，部分可見核溝，核分裂象多少不等。本例卵巢腫瘤鏡下見腫瘤細(xì)胞密集、彌漫成片，呈非特異性片狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞有異型性，呈肉瘤樣形態(tài)，可見病理性核分裂象及凝固性壞死。當(dāng)AGCT病理形態(tài)學(xué)不典型時，免疫組化染色輔助診斷尤其重要，常用標(biāo)志物包括α-Inhibin、Calretinin、EMA，通常前兩者陽性，后者陰性。CK可陽性，EMA及CK7均陰性。α-Inhibin常呈彌漫強(qiáng)陽性，需要注意的是在AGCT肉瘤樣亞型中α-Inhibin表達(dá)非常局限[5-6]。本例免疫組化染色陽性指標(biāo)僅有WT1、CD99、ER、PR、vimentin，同時相關(guān)指標(biāo)的陰性也協(xié)助本例在診斷上排除了上皮源性腫瘤、生殖源性惡性腫瘤、間皮腫瘤、上皮樣平滑肌肉瘤及間質(zhì)瘤、血管肉瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤等的可能性，本例為符合卵巢性索-間質(zhì)腫瘤中肉瘤樣型顆粒細(xì)胞瘤的診斷。α-Inhibin及Calretinin的失表達(dá)可能與本例AGCT的組織學(xué)類型肉瘤樣型有關(guān)。部分AGCT，尤其是具有彌漫型結(jié)構(gòu)者，應(yīng)用常規(guī)HE染色區(qū)分顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞非常困難，而網(wǎng)狀纖維染色有所幫助[7]。本例網(wǎng)狀纖維染色顯示缺乏網(wǎng)狀纖維，支持該診斷。

AGCT預(yù)后相關(guān)因素包括臨床分期、腫瘤大小、組織學(xué)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞異型性和核分裂象等。WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類指出，AGCT患者預(yù)后不良因素包括臨床分期晚、腫瘤體積大(最大直徑超過15 cm)、兩側(cè)卵巢對稱發(fā)生、腫瘤破裂[8]。而組織學(xué)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞核異型程度和核分裂象與預(yù)后關(guān)系的研究成果不一。Huo等[9]認(rèn)為AGCT中出現(xiàn)高核分裂象以及肉瘤樣亞型與腫瘤的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。本例卵巢AGCT腫瘤體積巨大、細(xì)胞異型性大，肉瘤樣亞型，核分裂易見，就診時腫瘤已侵及子宮漿膜面及在盆腔腹膜形成病灶結(jié)節(jié)。復(fù)發(fā)的風(fēng)險大，應(yīng)密切隨訪。

鑒別診斷：(1)未分化癌和低分化腺癌：鏡下細(xì)胞異型性明顯，核大小形狀不一，深染，常見病理性核分裂象，免疫組化標(biāo)記上皮標(biāo)志物陽性。常有卵巢外浸潤，預(yù)后差，快速進(jìn)展。(2)小細(xì)胞癌：高度惡性，胞質(zhì)少，細(xì)胞核深染，均一，無核溝，可見大量核分裂象，免疫組化標(biāo)記神經(jīng)內(nèi)分泌陽性。(3)富于細(xì)胞性卵泡膜瘤、纖維瘤和纖維肉瘤：卵泡膜瘤網(wǎng)狀纖維染色呈彌漫性，而AGCT網(wǎng)狀纖維稀少。纖維瘤和纖維肉瘤幾乎全部由梭形細(xì)胞構(gòu)成。(4)原始惡性生殖細(xì)胞腫瘤：免疫組化標(biāo)記SALL4、PLAP等陽性。(5)卵巢原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：常為晚期和雙側(cè)性，免疫組化標(biāo)記CD10陽性。

各種生長方式的顆粒細(xì)胞瘤均屬于惡性，即使腫瘤被完整切除，仍有可能發(fā)生卵巢外播散或遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)[10]。更年期或絕經(jīng)后顆粒細(xì)胞瘤患者的最佳治療方法是全子宮切除+雙側(cè)輸卵管、卵巢切除術(shù)。對年輕婦女需要重點(diǎn)考慮保留生育功能。復(fù)發(fā)性腫瘤仍可通過再次手術(shù)及輔助性放、化療或兩者結(jié)合而治療[1,7]。近年來，激素治療及基因靶向藥物在進(jìn)展期和復(fù)發(fā)AGCT患者中得以應(yīng)用，但療效尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證[11-12]。本例患者術(shù)后未行其他治療，隨訪12個月，患者一般情況好，目前未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，仍處隨訪中。

綜上，當(dāng)出現(xiàn)卵巢肉瘤樣型顆粒細(xì)胞瘤這種少見的顆粒細(xì)胞瘤亞型時，我們需結(jié)合臨床病史、病理特征、免疫表型、特殊染色及基因檢測等明確診斷，避免誤診、誤治。需要警惕的是AGCT均為惡性腫瘤，鑒于其有“遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)”[10]的特征，長期隨訪尤為重要。

(本例承蒙上海復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院周先榮教授的會診和指導(dǎo)，特此致謝！)