白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合右美托咪定對鼻內(nèi)鏡手術(shù)圍術(shù)期患者鼻部黏膜水通道蛋白水平及生活質(zhì)量的影響Δ

庾燕君，于 霖，吳新俊，朱海威（1.東莞市人民醫(yī)院麻醉科，廣東 東莞 5000；.東莞市東華醫(yī)院疼痛科，廣東 東莞 5000；.東莞市兒童醫(yī)院外科，廣東 東莞 5000）

鼻竇炎是耳鼻喉科常見的慢性化膿性炎癥，多個鼻竇同時受累，若不及時處理，可出現(xiàn)一系列鼻塞、流膿鼻涕癥狀，患者生活質(zhì)量明顯降低［1］。 臨床上，大多數(shù)患者選擇保守治療，但效果不佳，病情易反復(fù)發(fā)作，必要時可行鼻內(nèi)鏡手術(shù)。 隨著新興技術(shù)的發(fā)展，越來越多患者選擇采用功能性鼻內(nèi)窺鏡下手術(shù)［2］；其可保留鼻部黏膜，恢復(fù)鼻腔功能，然而由于鼻腔解剖結(jié)構(gòu)十分特殊，毛細血管豐富，一旦有器械損傷便會出血，影響施術(shù)者鏡下操作，增加了術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險［3］。 另外，術(shù)中腎上腺素棉片的使用，可導(dǎo)致術(shù)中血流動力學(xué)異常，不僅增加麻醉的風(fēng)險，也導(dǎo)致術(shù)野出血量增加。 近年來有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感神經(jīng)的作用，應(yīng)用于鼻內(nèi)鏡手術(shù)中可達到良好的麻醉效果，有助于穩(wěn)定血流動力學(xué)，提供清晰的術(shù)野，且患者無明顯呼吸抑制，臨床廣泛應(yīng)用［4］。 白眉蛇毒血凝酶是一類提純的酶性止血劑，能夠短時間內(nèi)發(fā)揮止血效應(yīng)，方便術(shù)中操作，且不會導(dǎo)致血栓，安全性高［5］。 上述2 種藥物的藥理作用為本研究提供了新的思路，二者聯(lián)合應(yīng)用為鼻內(nèi)鏡手術(shù)帶來了一定的益處，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017 年5 月至2018 年5 月東莞市兒童醫(yī)院、東莞市東華醫(yī)院及東莞市人民醫(yī)院收治的擇期在全身麻醉下行功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)的慢性鼻竇炎患者620 例；男性324 例，女性296 例；年齡25～48 歲；體重指數(shù)21～29 kg／m2；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American society of anesthesiologists，ASA）分級：Ⅰ級368 例，Ⅱ級252 例。 納入標準：根據(jù)臨床及鼻竇CT 檢查，明確診斷為慢性鼻竇炎，擇期全身麻醉下行功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)，男女不限；告知患者手術(shù)內(nèi)容、注意事項及各類檢查項目，簽署同意書。 排除標準：合并嚴重的心血管、呼吸和肝腎疾病者；合并影響凝血功能的相關(guān)疾病者；近2 周內(nèi)曾采用凝血藥物治療者。 本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的同意，采用電腦生成的隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，每組310 例。 兩組患者的基線資料相似，見表1。

項目 內(nèi)容 對照組（n＝310） 聯(lián)合組（n＝310）χ2／tP

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

入組患者術(shù)前常規(guī)禁食、禁水10 h，送入手術(shù)室，患者取平臥位，建立靜脈通道，采用Philips 心電監(jiān)護儀監(jiān)測呼吸、血壓及血氧飽和度等生命體征，手術(shù)開始前采用1%丁卡因+腎上腺素棉片1 mg 處理鼻腔；采用全身麻醉誘導(dǎo)：咪達唑侖0.04 mg／kg、丙泊酚1.5 mg／kg、維庫溴銨0.1 mg／kg 及舒芬太尼0.5 μg／kg 依次靜脈注射，誘導(dǎo)成功后行氣管插管，接麻醉機行機械通氣；麻醉維持：瑞芬太尼0.3 μg／（kg·min）、丙泊酚4～6 mg／（kg·h）持續(xù)靜脈微量泵泵注，維持麻醉深度腦電雙頻指數(shù)（BIS）為40～60，手術(shù)操作由同一組外科團隊和麻醉醫(yī)師在2 h 內(nèi)完成，手術(shù)設(shè)備均相同，術(shù)畢停用所有麻醉藥，待患者自然蘇醒后拔出氣管導(dǎo)管，送返復(fù)蘇室。 對照組患者于術(shù)前15 min 靜脈注射鹽酸右美托咪定注射液［2 ml ∶200 μg（按右美托咪定計）］0.5 μg／kg，然后以0.4 μg／（kg·h）持續(xù)靜脈泵注，直至手術(shù)結(jié)束。 聯(lián)合組患者于術(shù)前15 min 靜脈注射鹽酸右美托咪定注射液（規(guī)格同上）0.5 μg／kg，然后以0.4 μg／（kg·h）持續(xù)靜脈泵注，直至手術(shù)結(jié)束；配合術(shù)前30 min 給予注射用白眉蛇毒血凝酶（規(guī)格：2 KU）2 KU（以0.9%氯化鈉注射液稀釋至2 ml），肌內(nèi)注射。

1.3 觀察指標

（1）各項生化指標。 分別于術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后1 d 及術(shù)后3 d 時記錄兩組患者血清白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素10（IL-10）水平。 采集患者血液標本4 ～8 ml，室溫（25 ℃）下常規(guī)靜置、離心及分離后，將上層清液送檢檢驗科，避免反復(fù)融凍，采用酶聯(lián)免疫檢測方法和貝克爾曼公司全自動生化分析儀測定血清IL-6、IL-10 水平，試劑盒由南京建成生物科技研究所提供，均為同一批次，參照試劑盒說明書進行操作。（2）生活質(zhì)量。 分別于術(shù)前和術(shù)后2、4 及8 周時記錄兩組患者的的鼻部黏膜水通道蛋白（AQP-1）和生活質(zhì)量情況。 實驗步驟：選擇患者鼻部黏膜組織，石蠟包埋組織切片3～4 μm，在烤箱機中烤片，在二甲苯中脫蠟3 次，水化，根據(jù)抗體說明書推薦方法進行抗原修復(fù)，分別加入一抗、二抗，應(yīng)用3，3′-二氨基聯(lián)苯胺四鹽酸鹽（DAB）溶液顯色，待組織標本干后，試劑緩沖甘油封片，在顯微鏡下觀察成像，選擇10 個高倍視野，分別取平均值；抗AQP-1 由Santa Cruz 公司提供，包括通透液、封閉緩沖液、已稀釋即用型一抗、生物素標記二抗（生物素化羊抗兔免疫球蛋白G） 及DAB 溶液。 鼻腔鼻竇結(jié)局測試-20（sino-nasal outcome test-20，SNOT-20）量表中文版：該量表由20 個項目組成，采用0 ～3 分4 級評定法，分數(shù)高表明患者生活質(zhì)量低。 健康調(diào)查簡表（the medical outcomes study item short from health survey，SF-36）的中文版：該量表由8 個維度（36 個條目）組成，根據(jù)患者具體情況自主作答，不得加以任何誘導(dǎo)。 （3）各項相關(guān)指標。 記錄兩組患者的各項術(shù)中及術(shù)后指標，包括手術(shù)時間、出血量、拔管時間及自主呼吸恢復(fù)時間等。 （4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。 包括呼吸抑制、躁動、心動過緩、口干等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，各項生化指標及生活質(zhì)量評分采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組患者不同時間點比較采用方差分析，兩兩比較采用LED-t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，進行χ2檢驗；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間IL-6、IL-10 水平比較

與術(shù)前比較，對照組患者術(shù)后即刻、術(shù)后1 d 和術(shù)后3 d的血清IL-6、IL-10 水平明顯升高；聯(lián)合組患者術(shù)后即刻、術(shù)后1 d 的血清IL-6、IL-10 水平明顯升高；而術(shù)后即刻、術(shù)后1 d 和術(shù)后3 d，聯(lián)合組患者血清IL-6、IL-10 水平明顯低于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組患者不同時間鼻部黏膜AQP-1 水平、生活質(zhì)量情況比較

與術(shù)前比較，兩組患者術(shù)后2、4 和8 周的SF-36 評分明顯升高，SNOT-20 評分明顯降低；術(shù)后4、8 周的黏膜AQP-1 水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 術(shù)后2、4 和8 周，聯(lián)合組患者SF-36 評分明顯高于對照組，SNOT-20 評分明顯低于對照組；術(shù)后4、8 周，聯(lián)合組患者黏膜AQP-1 水平明顯低于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者不同時間IL-6、IL-10 水平比較（xˉ±s）Tab 2 Comparison of levels of IL-6 and IL-10 between two groups at different time points （xˉ±s）

表3 兩組患者不同時間鼻部黏膜AQP-1 水平、生活質(zhì)量情況比較（±s）Tab 3 Comparison of levels of mucosal AQP-1 and quality of life between two groups at different time points （±s）

表3 兩組患者不同時間鼻部黏膜AQP-1 水平、生活質(zhì)量情況比較（±s）Tab 3 Comparison of levels of mucosal AQP-1 and quality of life between two groups at different time points （±s）

注：與術(shù)前比較，?P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs. before surgery， ?P＜0.05；vs. the control group， #P＜0.05

組別 時間點 黏膜AQP-1／表達量 SF-36 評分／分 SNOT-20 評分／分聯(lián)合組（n＝310） 術(shù)前 83.12±2.70 588.03±31.64 28.19±6.10術(shù)后2 周 83.01±2.27 613.25±28.61?# 19.65±5.27?#術(shù)后4 周 62.03±6.24?# 665.02±28.54?# 13.11±4.68?#術(shù)后8 周 45.16±6.75?# 681.24±29.65?# 9.25±3.31?#對照組（n＝310） 術(shù)前 83.67±2.68 587.92±32.56 28.47±6.24術(shù)后2 周 83.24±2.55 609.30±30.51? 23.02±5.02?術(shù)后4 周 67.12±6.51? 643.01±29.63? 17.11±4.93?術(shù)后8 周 51.02±6.24? 662.03±28.24? 11.61±3.06?F1／P1 320.877 ／0.000 37.863 ／0.000 68.417 ／0.000 F2／P2 438.350 ／0.000 67.852 ／0.000 88.058 ／0.000

2.3 兩組患者各項相關(guān)指標水平比較

聯(lián)合組患者出血量明顯低于對照組，手術(shù)時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者拔管時間、自主呼吸恢復(fù)時間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者各項相關(guān)指標水平比較（±s）Tab 4 Comparison of relevant indexes between two groups （±s）

表4 兩組患者各項相關(guān)指標水平比較（±s）Tab 4 Comparison of relevant indexes between two groups （±s）

注：與對照組比較，?P＜0.05Note：vs. the control group， ?P＜0.05

組別 出血量／ml手術(shù)時間／min拔管時間／min自主呼吸恢復(fù)時間／min聯(lián)合組（n＝310） 119.32±19.52? 51.03±20.42? 22.24±4.10 8.65±2.31對照組（n＝310） 162.62±21.58 68.25±21.35 21.56±3.89 9.21±2.15 t 8.418 3.297 0.609 0.901 P 0.000 0.002 0.545 0.372

2.4 兩組患者不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較

兩組患者均獲得隨訪，無失訪現(xiàn)象，均未發(fā)生呼吸抑制、躁動等嚴重并發(fā)癥；對照組患者發(fā)生口干3 例；觀察組患者發(fā)生口干2 例，心動過緩1 例。

3 討論

近年來，我國鼻炎的發(fā)病率逐年升高［6］。 空氣質(zhì)量下降、環(huán)境惡化和汽車尾氣均會對該病的發(fā)生造成一定的影響，最主要的因素還是個人的體質(zhì)差異，由于人們防病意識的薄弱，容易忽視鼻炎的危害，錯過了最佳治療時機，長期急性鼻炎會導(dǎo)致鼻竇炎的出現(xiàn)。 慢性鼻竇炎的并發(fā)原因之一是其他鼻炎蔓延感染鼻竇所致，年齡20～35 歲的青年男性已經(jīng)成為鼻竇炎的高發(fā)人群［7］。 慢性鼻竇炎的病程較長，可數(shù)年至數(shù)十年，反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久難愈，輕者可出現(xiàn)鼻塞、流涕，重者可頭痛、耳鳴，不能進行正常生活［8］。 目前，該病的臨床治療方法較多，包括保守治療和手術(shù)療法，保守治療難以徹底解決患者的痛苦。 近年來，手術(shù)正成為患者的首選方式。 與傳統(tǒng)手術(shù)比較，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、患者恢復(fù)快和并發(fā)癥少等特點，大部分患者易于接受［9］；慢性鼻竇炎患者經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療的臨床有效率高達90%及以上［10］。 但在手術(shù)操作中不可避免地出現(xiàn)一系列應(yīng)激損傷和出血現(xiàn)象，尤其鼻部生理結(jié)構(gòu)更增加了手術(shù)的難度，需要輔助藥物來減少手術(shù)出血，增加術(shù)中視野清晰度，維持麻醉深度及安全性［11］。

右美托咪定是一種高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，在鼻內(nèi)鏡手術(shù)中有廣泛應(yīng)用，有以下作用機制：（1）其對心率和心血管、循環(huán)系統(tǒng)有雙重調(diào)節(jié)的作用，與給藥劑量有關(guān)，可抗應(yīng)激反應(yīng)，可控制性降壓；（2）其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的作用，與多種麻醉藥合用時有良好的協(xié)同性，可減少麻醉藥用量，在穩(wěn)定血流動力學(xué)的同時，不會過度抑制呼吸，患者蘇醒期清醒迅速，自主呼吸恢復(fù)良好；（3）可降低交感神經(jīng)活性，使鼻黏膜處于“低血壓、高灌注”狀態(tài)，減少術(shù)中出血，術(shù)野質(zhì)量良好［12-14］。 白眉蛇毒血凝酶是從蛇毒中分離出來的酶性止血劑，能使血漿凝固時間及纖維蛋白原凝固時間縮短，但對纖維蛋白原含量無影響，能明顯縮短人體出血時間，且其只在出血部位激發(fā)血栓形成（減少創(chuàng)面滲血，提高術(shù)野清晰度），不會引起正常血管血栓［15］。 蔡曉菁等［16］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，白眉蛇毒血凝酶組患者的出血量減少39%，手術(shù)時間縮短29%，說明白眉蛇毒血凝酶有助于減少鼻內(nèi)鏡手術(shù)出血量，縮短手術(shù)時間。 根據(jù)上述藥理特點和相關(guān)研究，上述2 種藥物聯(lián)合應(yīng)用面廣，在功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)中的應(yīng)用價值較高。

應(yīng)激反應(yīng)是機體對各種因素刺激的一種防御性反應(yīng)，當機體受到傷害性刺激如創(chuàng)傷、手術(shù)及麻醉時，血流動力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌及代謝指標出現(xiàn)變化，在鼻內(nèi)鏡手術(shù)中常伴隨一系列炎癥因子的異常分泌［17］。 炎癥因子的種類繁多，其中促炎因子IL-6 是反映組織損傷早期靈敏的標志物，在切皮時即開始升高，持續(xù)時間與創(chuàng)傷程度成正比；抑炎因子IL-10 由T 細胞和巨噬細胞等分泌，可調(diào)節(jié)其他細胞因子活性，對機體起到一定的保護作用［18］。 因此，二者常作為鼻內(nèi)鏡手術(shù)炎癥反應(yīng)的監(jiān)測指標。 AQP-1 是一類細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白，與水通透、跨膜轉(zhuǎn)運有關(guān)，對維持體內(nèi)液體平衡十分關(guān)鍵［19］。 在病理狀態(tài)下，鼻腔分泌物增多，AQP-1 豐富表達于鼻黏膜中，尤其是鼻甲黏膜上，可能與鼻內(nèi)鏡圍術(shù)期鼻腔黏膜水腫形成有關(guān)。 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后各時間點血清IL-6 水平升高，血清IL-10 水平降低，SF-36 評分升高，SNOT-20 評分降低；與對照組比較，聯(lián)合組患者上述指標的改善更佳，且出血量明顯降低，手術(shù)時間明顯縮短。

綜上所述，白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合右美托咪定可降低鼻內(nèi)鏡手術(shù)圍術(shù)期患者鼻部黏膜AQP-1 水平和炎癥因子的表達，提高生活質(zhì)量，隨訪觀察發(fā)現(xiàn)兩組患者均未發(fā)生呼吸抑制、躁動等嚴重并發(fā)癥，患者可以耐受，對臨床具有借鑒意義。