雙環(huán)醇治療EB病毒肝炎兒童療效分析

王云花，馬 丹，馬利敏，劉明強(qiáng)

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)為人類皰疹病毒4型雙鏈線性DNA分子[1]。人類是EB病毒的唯一宿主，主要通過口咽分泌物傳播，且普遍易感，是兒科臨床最常見的病毒感染性疾病之一[2，3]。EB病毒感染后會建立終身潛伏感染，部分兒童在感染后可誘發(fā)發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀[4]。EBV感染可累及全身系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，重癥及疑難病例增多，給臨床診治帶來困難。拉米夫定為抗病毒的主要藥物，可快速抑制病毒DNA的復(fù)制，對控制病情進(jìn)展起到重要的作用[5]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動性，促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成，有利于防止肝內(nèi)膽汁淤積[6]。雙環(huán)醇是臨床上用以治療肝炎的化學(xué)合成藥物，常用于治療由肝炎病毒感染引起的肝功能損傷，可改善線粒體功能，抑制細(xì)胞凋亡和脂質(zhì)過氧化過程，保護(hù)腎臟功能，對抗缺血復(fù)灌引起的損傷[7]。本研究應(yīng)用雙環(huán)醇治療EB病毒肝炎兒童，觀察了療效，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年1月～2019年12月我院診治的EB病毒肝炎兒童366例，符合EB病毒感染所致肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)PCR法檢測外周血EBV DNA陽性，年齡2～8歲，無其它類型肝炎病毒現(xiàn)癥感染，血清總膽紅素≤正常值上限2倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重過敏史、伴有其它嚴(yán)重的全身性疾病或感染性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為雙環(huán)醇組和對照組，每組183例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。患兒家長簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審核通過。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 在對照組，給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸(意大利雅培阿伯特公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20110459)0.2 口服，2次/d，治療觀察4周；雙環(huán)醇組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予雙環(huán)醇片 (北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H2048241)10 mg口服，2次/d，治療觀察4周。

1.3 觀察指標(biāo) 使用Olympus-AU640自動生化分析儀檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平；采用放射免疫法檢測血清層粘蛋白(LN)和透明質(zhì)酸(HA)水平；取空腹靜脈全血200 μl，加入等體積裂解液，提取總DNA，采用Real-time熒光定量PCR法檢測血清EBV DNA，PCR條件：94℃ 2 min，94℃ 15 s，60℃ 15 s，72℃ 20 s，持續(xù)40個循環(huán)，40℃ 10 s。在PCR反應(yīng)結(jié)束后，分析反應(yīng)曲線，以2-ΔΔCt法表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較 治療后，兩組血清ALT和AST水平顯著降低，雙環(huán)醇治療組顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

2.2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)變化的比較 治療后，兩組血清HA和LN水平顯著降低，雙環(huán)醇治療組顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

與對照組比，①P<0.05

表3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較

與對照組比，①P<0.05

2.3 兩組血清EBV DNA變化情況 治療前，兩組血清EBV DNA陽性，在1.45±0.14×104copies/ml水平，治療后均轉(zhuǎn)陰，在5.16±0.04×103copies/ml水平以下。

3 討論

EB病毒感染在嚴(yán)重情況下可累及全身多系統(tǒng)引起相應(yīng)的疾病，甚至可能出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥[8]。抗病毒為該病的主要治療方法，但是該病病程短，需要及時處理肝損傷。部分患兒藥物代謝生成的活性代謝產(chǎn)物成為免疫原，與內(nèi)源性蛋白結(jié)合形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致肝損傷，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)[9]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是臨床常用的保肝降黃藥，可減輕膽汁酸引起的氧自由基的細(xì)胞損傷，同時腺苷蛋氨酸的有效攝入可促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，有利于肝功能的恢復(fù)。雙環(huán)醇具有一定的抗肝炎病毒作用和明顯的肝細(xì)胞保護(hù)作用[10]。本研究顯示聯(lián)合雙環(huán)醇治療組血清ALT和AST水平恢復(fù)快，表明雙環(huán)醇的應(yīng)用有利于改善患兒的肝功能，提高治療效果。從機(jī)制上分析，雙環(huán)醇可維持生物膜結(jié)構(gòu)的完整性，清除自由基，促進(jìn)肝毒性物質(zhì)代謝，通過保護(hù)肝細(xì)胞膜，降低轉(zhuǎn)氨酶水平。該藥可對正常肝細(xì)胞的凋亡起保護(hù)作用[11]。

長期EB病毒感染可導(dǎo)致患兒機(jī)體產(chǎn)生中間毒性代謝產(chǎn)物，從而直接或者間接對肝臟造成損傷，多伴隨有肝纖維化形成。肝纖維化是一種動態(tài)過程，具有可逆轉(zhuǎn)性，早期抗纖維化治療可延緩甚或阻斷發(fā)展為肝硬化，但缺乏理想的針對性治療藥物，且停藥后常會復(fù)發(fā)。本研究顯示兩組治療后血清HA和LN水平顯著降低，聯(lián)合雙環(huán)醇組低于對照組，差異都有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明雙環(huán)醇的應(yīng)用能改善機(jī)體的肝纖維化狀態(tài)。雙環(huán)醇具有改善線粒體功能，抑制脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞凋亡等作用。

多數(shù)EBV感染患兒EB病毒處于終身潛伏狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體免疫功能受到抑制時，潛伏的EBV被激活，從而引起相應(yīng)的臨床癥狀。本研究顯示治療后兩組血清EBV DNA水平很低，表明雙環(huán)醇的應(yīng)用能抑制EBV DNA的復(fù)制。雙環(huán)醇能調(diào)節(jié)炎癥/抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，與肝膠原合成的抑制有關(guān)，具有清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化、保護(hù)生物膜等作用，也可通過對細(xì)胞因子分泌的調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡，可使感染細(xì)胞內(nèi)形成抗病毒狀態(tài)，從而達(dá)到抗病毒效果。不過，本研究也存在一些不足，比如雙環(huán)醇的具體作用機(jī)制還不明確，且影響患者血清EBV DNA變化的因素比較多，可能存在選擇偏倚，將在下一步研究中進(jìn)行深入的分析。