子宮炎癥性肌纖維母細(xì)胞腫瘤5例臨床病理分析

袁軍，尹曉娜，任鵬，傅亞軍

作者單位： 314051浙江省嘉興，嘉興市婦幼保健院（袁軍、任鵬、傅亞軍）；杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（尹曉娜）

炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤（IMT）是一種少見的由分化的肌纖維母細(xì)胞性梭形細(xì)胞組成的伴漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤的腫瘤，本病最早報(bào)道發(fā)生于肺部，子宮罕見報(bào)道。本文收集浙江省嘉興市婦幼保健院2006年1月至今收治的發(fā)生于子宮的5例IMT患者，結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展探討其臨床病理特點(diǎn)、免疫組化及預(yù)后，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 5例子宮 IMT均經(jīng)病理確診，年齡32～65歲，中位年齡48

歲；病程2周至6個(gè)月，5例患者腫瘤均發(fā)生于子宮肌層。5例均接受手術(shù)治療，2例接受腫瘤挖除術(shù)，3例行子宮切除術(shù)。隨訪至今，5例均無明確復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 所有標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，切片，HE染色，免疫組織化學(xué)采用SP法。選用一抗ALK、Desmin、CD10、SMA、ER、PR、CK（AE1/AE3）、EMA、CD34、S-100、HMB45及Ki67，均購自福州邁新生物有限公司。染色步驟按試劑盒說明書進(jìn)行，DAB顯色。ALK融合分離探針熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)由廣州安必平醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測(cè)完成。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查 腫塊大小不等，最大徑2～6 cm，切面實(shí)性灰白，質(zhì)韌伴黏凍感。鏡下觀察：腫瘤無包膜，推擠性生長，由增生的纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞組成。最常見兩種組織學(xué)成分為黏液樣肌纖維母瘤樣成分和束狀平滑肌瘤樣成分，兩者交互交錯(cuò)并突然過度。黏液型表現(xiàn)為明顯黏液變或者水腫性基質(zhì)中見胖梭形腫瘤細(xì)胞，類似于結(jié)節(jié)性筋膜炎表現(xiàn)；束狀型表現(xiàn)為致密的梭形腫瘤細(xì)胞交錯(cuò)束狀排列，細(xì)胞密度高，類似于平滑肌瘤。其中黏液型占60%～70%，束狀型占30%～40%。

腫瘤細(xì)胞呈梭形，胞漿淡染嗜酸性，可見核仁，大多數(shù)胞核空泡狀，染色質(zhì)松散，有小核仁，有見雙核或多核梭形細(xì)胞。細(xì)胞異型性不明顯，核分裂像少見（2～5/50 HPF），繼發(fā)有玻璃樣變性及梗死。部分區(qū)域細(xì)胞較密集，部分區(qū)域細(xì)胞排列疏松，間質(zhì)小血管豐富，有黏液樣基質(zhì)或水腫樣改變（封四彩圖8），呈現(xiàn)不同程度的多形性。間質(zhì)中散在較多炎癥細(xì)胞，以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞為主，也有嗜酸性粒細(xì)胞及嗜中性粒細(xì)胞（封四彩圖 9）。

袁軍，尹曉娜，任鵬，等.子宮炎癥性肌纖維母細(xì)胞腫瘤5例臨床病理分析（見正文第1650頁）

圖8 IMT由增生的纖維母細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞組成，伴有黏液樣基質(zhì)及水腫變性（HE染色，×100）

圖9 腫瘤部分區(qū)域排列疏松，腫瘤中散在大量炎癥細(xì)胞，多為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞，也有嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞（HE染色，×100）

圖10 瘤細(xì)胞ALK陽性（SP染色，×100）

圖11 腫瘤細(xì)胞ALK基因重排陽性（FISH 油鏡，×400）

2.2 免疫組化染色及FISH檢測(cè) 5例腫瘤細(xì)胞ALK均（+），其中黏液型區(qū)域較束狀型區(qū)表達(dá)更彌漫（封四彩圖10），Desmin部分（+），SMA 部分（+），ER 少量（+），PR少量（+），CD10部分（+），Ki-67（5%～10%+）。其他免疫標(biāo)記如CD34、CK（AE1/AE3）、EMA、HMB45、Caldesmon及S-100等均陰性。5例FISH（熒光原位雜交）法檢測(cè)t（2p23）（ALK）均（+）（封四彩圖11），即有ALK基因相關(guān)易位。

2.3 隨訪 患者一般情況良好，術(shù)后僅接受抗炎等恢復(fù)治療，隨訪至今尚未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

IMT是一種多發(fā)于兒童及青年內(nèi)臟和軟組織的腫瘤，由腫瘤性肌纖維母細(xì)胞和漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等炎細(xì)胞組成，亦可發(fā)生于成人。本病最早報(bào)道發(fā)生于肺部，認(rèn)為是一種炎癥后的修復(fù)反應(yīng)。隨著研究的深入，也見于肺外如脾臟、腎臟及乳腺等，但僅占5%左右[1]。2001年Coffin等[2]通過免疫組化、免疫熒光及基因重排技術(shù)對(duì)40多例IMT患者的研究發(fā)現(xiàn)，IMT是單克隆增生性，存在染色體2p23上ALK基因重排和ALK蛋白的異常活化，是一種具有復(fù)發(fā)潛能的真性腫瘤。2002年WHO軟組織腫瘤分類明確為腫瘤性病變，表現(xiàn)低度惡性或交界性腫瘤特點(diǎn)[3]。新的WHO軟組織腫瘤分類中將其歸為纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞腫瘤、中間性及少數(shù)可轉(zhuǎn)移類[4]。國外報(bào)道子宮的IMT并不少見，很多可能被誤診為平滑肌腫瘤[5-6]，國內(nèi)僅檢索到2例臨床報(bào)道且缺乏相關(guān)基因檢測(cè)的證據(jù)。

IMT的確切病因仍不清楚，最早研究認(rèn)為相關(guān)因素有手術(shù)、創(chuàng)傷、炎癥、EB病毒、細(xì)菌感染及發(fā)生于Wilm瘤治療后等，并在腫瘤中檢出HHV-8序列、白介素-6和CyclinDl的過表達(dá)。近年來的研究認(rèn)為細(xì)菌、真菌和病毒等感染可能只是發(fā)病的誘因，外傷、手術(shù)、類固醇、放化療、干細(xì)胞移植及腎移植等是協(xié)同因子[7]。

Coffin最先描述其鏡下有3種基本形態(tài)：黏液型（結(jié)節(jié)性筋膜炎樣型）、梭形細(xì)胞型（纖維組織細(xì)胞瘤樣型）和纖維型（纖維瘤病樣型）。但本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生于子宮的IMT主要有兩種形態(tài)學(xué)成分：黏液型和束狀型。黏液型表現(xiàn)為明顯黏液變或水腫性基質(zhì)中見胖梭形腫瘤細(xì)胞，類似于結(jié)節(jié)性筋膜炎表現(xiàn)；束狀型表現(xiàn)為致密的梭形腫瘤細(xì)胞交錯(cuò)束狀排列，細(xì)胞密度高，類似于平滑肌瘤或者纖維組織細(xì)胞瘤，該型也是最容易被誤診為平滑肌瘤的類型，應(yīng)特別加以重視。IMT巨檢表現(xiàn)為單個(gè)或多結(jié)節(jié)的實(shí)性腫塊，無包膜，切面實(shí)性，多結(jié)節(jié)狀或分葉狀，顏色灰白或黃褐，可伴黏液變、出血及壞死。肺外的腫瘤直徑0.5～20 cm，平均直徑約5.7 cm，腸系膜及腹腔的腫瘤因具有較大生長空間故體積常較大，常＞10 cm[8]。

免疫標(biāo)記的意義在于證實(shí)肌纖維母細(xì)胞的免疫表型，Vim胞質(zhì)彌漫強(qiáng)陽性，偶爾為灶性；SMA、MSA灶性或彌漫陽性；S-100、Myoglobin、CD34、CD117、CD21、CD23及 h-Caldesmon均陰性；ALK在女性生殖道IMT中陽性率可高達(dá)80%以上，甚至更高[9]。分子生物學(xué)：子宮的IMT同樣具有ALK基因重排[10]，異常的ALK激活引起細(xì)胞周期的改變，使細(xì)胞的增殖和存活、骨架重排和細(xì)胞遷移等功能相關(guān)的信號(hào)通路激活，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，且ALK基因重排和蛋白的激活僅限于肌纖維母細(xì)胞，炎細(xì)胞正常。

鑒別診斷：（1）子宮平滑肌瘤。以均勻一致的成束梭形平滑肌細(xì)胞為特征，因血管受壓導(dǎo)致肌瘤內(nèi)部血供不足等原因而發(fā)生各種變性，失去原有的典型結(jié)構(gòu)，如黏液變性等；但其無混合性炎細(xì)胞浸潤，形態(tài)相對(duì)單一，腫瘤彌漫表達(dá)肌源性標(biāo)記，ALK陰性。（2）子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤。由類似于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞所組成，具有典型的叢狀血管（螺旋動(dòng)脈）特征，雖然SMA和Desmin常陽性，但多為局灶陽性。CD10染色一般較強(qiáng)，而且比較明確。（3）纖維瘤病或韌帶樣纖維瘤。病變以成束的纖維母細(xì)胞伴有不同數(shù)量的膠原為特征，瘤組織內(nèi)無混合性炎細(xì)胞浸潤，瘤細(xì)胞SMA、MSA及ALK陰性。（4）孤立性纖維性腫瘤。見于身體各部，腫瘤境界清楚；組織學(xué)特點(diǎn)：多細(xì)胞區(qū)與少細(xì)胞區(qū)交替排列、致密瘢痕樣膠原的沉積和血管外皮瘤樣區(qū)域；免疫組化：CD34、CD99陽性，ALK陰性。（5）炎性纖維肉瘤。與IMT二者臨床、病理特征相似，長期以來與IMT視為同類疾病，認(rèn)為都是纖維母細(xì)胞增生，是細(xì)胞異型性和侵襲性增高的一種延續(xù)。

新的 WHO分類將IMT歸為中間性，少數(shù)可轉(zhuǎn)移類，其有復(fù)發(fā)可能，屬低度惡性腫瘤[4]。目前IMT的治療以手術(shù)為主，而非手術(shù)以外的治療，如激素治療、抗炎治療甚至化療和放療等，對(duì)IMT療效均不明顯。該5例腫瘤切除后隨訪至今，未見轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。鑒于子宮IMT有惡變、遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移和多年后復(fù)發(fā)的病例報(bào)道[11]，并且組織學(xué)無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其是否復(fù)發(fā)或惡性轉(zhuǎn)化，因此有必要進(jìn)行長期密切隨訪。