胃腸道間質(zhì)瘤的診治及預(yù)后

張宇 楊楠

摘要：胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是常見的消化道間葉源性腫瘤，由未分化或多潛能分化的梭形或上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，其發(fā)病隱匿，臨床特征缺乏特異性。目前，GIST的診斷依賴于特定的組織學(xué)表現(xiàn)以及免疫組化結(jié)果，其對(duì)放化療均不敏感，治療仍以手術(shù)切除為主。近年來，GIST的臨床診治取得較大進(jìn)展，但仍存在早期診斷不易、轉(zhuǎn)移性GIST治療困難、伊馬替尼耐藥后難以進(jìn)一步治療、生物學(xué)行為難以預(yù)測(cè)、預(yù)后難以判斷等問題。本文就GIST診斷、治療及預(yù)后作一綜述，以期為臨床治療GIST提供參考。

關(guān)鍵詞：胃腸道間質(zhì)瘤;生物學(xué)行為;預(yù)后

中圖分類號(hào)：R735? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.019

文章編號(hào)：1006-1959（2020）08-0058-03

Abstract：Gastrointestinal stromal tumor （GIST） is a common alimentary tract mesenchymal tumor， which is composed of undifferentiated or multipotential fusiform or epithelioid cells， and the incidence hidden， the clinical manifestations are lack of specificity. The diagnosis of GIST depends on the specific histology and immunohistochemical results， it is not sensitive to radiotherapy and chemotherapy， and surgical resection is still the main treatment. In recent years， great achievements have been made in the study of GIST， but there are still some problems， such as the difficulty in early diagnosis of GIST， the difficulty in treatment of metastatic GIST， the difficulty in further treatment after imatinib resistance， the difficulty in predicting biological behavior， the difficulty in judging prognosis and the incomplete unity of the definition of benign and malignant. This article will review the current situation of diagnosis， treatment and prognosis of GIST in order to provide some guidance for clinical practice in the future.

Key words：Gastrointestinal stromal tumor;Biological behavior;Prognosis

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道間葉源性腫瘤，來源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞，該病具有是不定向分化性，既可向神經(jīng)方向分化，也可朝平滑肌方向分化，甚至是雙向分化，其與神經(jīng)源性腫瘤和胃腸道肌源性腫瘤有組織學(xué)、免疫表型方面的區(qū)別，是獨(dú)立的消化道腫瘤。GIST占所有胃腸道惡性腫瘤的1%～3%，小腸惡性腫瘤的20%和全部軟組織肉瘤的5%。GIST平均年發(fā)病率大約為1/10萬(wàn)。近年來，超聲內(nèi)鏡下診斷及切除，藥物靶向治療使得GIST的診斷率和治療效果均得到明顯提高，但由于GIST生物學(xué)行為難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性較大，因此尋找準(zhǔn)確預(yù)測(cè)GIST預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)具有重要意義。本文就GIST的診斷、治療、預(yù)后作一綜述，以期為評(píng)估GIST的生物學(xué)行為提供更準(zhǔn)確的參考。

1 GIST的診斷

GIST的檢查方法眾多，常見的檢查方法為影像學(xué)、超聲內(nèi)鏡、病理活檢和免疫組化技術(shù)等，現(xiàn)將各檢查手段分別敘述如下。

1.1影像學(xué)檢查? CT較其他影像學(xué)檢查有兩大優(yōu)勢(shì)，即較高的密度分辨率和組織對(duì)比度，已逐步取代了X射線技術(shù)成為GIST首選影像學(xué)方法。CT可清晰地顯示腫瘤與周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系以及腫瘤的大小和范圍，同時(shí)，CT可確定腫瘤是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)于腹部腫瘤的定位、定性和分期有重要作用[1]。GIST在CT表現(xiàn)為圓形、橢圓形或分葉狀形狀，因瘤體內(nèi)出血，囊變和壞死導(dǎo)致CT呈現(xiàn)密度不均勻;另由于壞死區(qū)可與胃、腸腔部位相同，導(dǎo)致增強(qiáng)CT掃描腫瘤實(shí)性部分呈現(xiàn)中度不均勻強(qiáng)化[2]。此外，GIST根據(jù)危險(xiǎn)度不同，CT表現(xiàn)也有所差異，其呈低度惡性時(shí)，直徑往往小于5 cm，呈圓形或橢圓形，邊緣整齊，主要為腔內(nèi)生長(zhǎng)，增強(qiáng)CT掃描見輕度均勻強(qiáng)化;其呈高度惡性時(shí)，直徑往往大于5 cm，呈分葉狀，邊界不清，主要為腔外生長(zhǎng)，腔內(nèi)可見壞死灶，在腫瘤邊緣可以觀察到粗大血管，增強(qiáng)CT掃描見中度或明顯不均勻強(qiáng)化。

1.2超聲內(nèi)鏡檢查? 超聲內(nèi)鏡（EUS）被認(rèn)為是診斷胃黏膜下腫瘤最精確的手段，同時(shí)也是診斷GIST最有價(jià)值的手段。EUS可直接觀察消化道粘膜，當(dāng)發(fā)現(xiàn)上消化道粘膜下隆起性病變時(shí)，可清楚地辨別病變部位，避免受胃腸道內(nèi)氣體的干擾;且EUS還可精確地探查GIST的體積大小、邊界及回聲方式，分辨病變部位囊性還是實(shí)性，以此來根據(jù)腫瘤大小、邊界、深度和不均一性來判斷GIST的良惡性，預(yù)測(cè)潛在的惡性GIST，但由于其無(wú)法顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶，對(duì)腫瘤內(nèi)的微小鈣化顯示不充分，導(dǎo)致其對(duì)腫瘤的定性的準(zhǔn)確率有所減小。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)的細(xì)針穿刺抽吸術(shù)（EUS-FNA）是通過微創(chuàng)方式來獲得腫瘤活體組織標(biāo)本的一種常用方法。研究顯示[3]，EUS-FNA診斷GIST的敏感度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為82.5%和100%，即使對(duì)于直徑小于20 mm的GIST，其敏感度也可達(dá)81.3%?？傊珽US-FNA在一定程度上可有效彌補(bǔ)EUS的不足，為GIST的診斷、良惡性判斷和預(yù)后評(píng)價(jià)提供保障。

1.3病理學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)技術(shù)? 在病理學(xué)檢查中，胃腸間質(zhì)瘤分為梭形細(xì)胞（70%），上皮細(xì)胞（20%）或混合類型（10%）[4]。研究顯示[5]，單純依賴病理學(xué)檢測(cè)無(wú)法明確診斷GIST，也無(wú)法判斷其預(yù)后。目前GIST最終確診主要依賴于免疫組化結(jié)果，2013年中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)把CD117與DOG-1作為共同診斷GIST的指標(biāo)[6]，但并未指出這些腫瘤標(biāo)記物可用于推測(cè)預(yù)后。

2 GIST的治療

2.1手術(shù)治療? GIST的最主要手段仍然是外科切除。研究發(fā)現(xiàn)[7]，GIST行完全切除術(shù)后，大約有一半會(huì)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，5年生存率為50%。目前對(duì)于沒有轉(zhuǎn)移的局灶性GIST患者是否進(jìn)行手術(shù)擴(kuò)大切除仍存在著爭(zhēng)議，其中一部分學(xué)者認(rèn)為只需將瘤體切除，沒有擴(kuò)大切除的必要;但也有部分學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于高度惡性的GIST應(yīng)給予廣泛性切除。

2.2靶向治療? 酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（STI-571）是治療無(wú)法手術(shù)切除、術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移GIST的首選藥物。STI-571是一種以分子作為靶向的治癌藥物，為酪氨酸激酶抑制劑，能明顯抑制Kit酪氨酸激酶的活性，阻斷Kit向下信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制GIST細(xì)胞增生和促進(jìn)細(xì)胞凋亡和（或）細(xì)胞死亡，極大提高了GIST患者預(yù)后生存率。研究表明[8]，GIST患者未進(jìn)行靶向藥物治療之前，其中位生存期僅18～24個(gè)月;經(jīng)甲磺酸伊馬替尼治療后，GIST患者的生存率明顯提高，有效率超過80%。Demetri GD等[9]研究表明，甲磺酸伊馬替尼治療GIST的中位生存期可達(dá)到4～8年。雖然伊馬替尼的治療下GIST的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移得到了很大程度控制，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)患者可能表現(xiàn)獲得性的耐藥。

3 GIST的預(yù)后

3.1一般特征? 有研究表明[10]，男性GIST發(fā)病率高于女性。Yang DY等[11]研究表明，GIST可發(fā)生于各年齡段，但主要以中、老年患者居多，平均年齡60歲。Feng F等[12]研究以60歲為界限，結(jié)果顯示≥60歲CIST患者預(yù)后差。另有研究顯示[13]，CIST預(yù)后與年齡、性別無(wú)關(guān)。因此，性別、年齡與GIST的關(guān)系仍有待研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，GIST可發(fā)生于消化道任何部位，以胃和小腸最為多見。大量研究表明GIST的預(yù)后與其所在部位密切相關(guān)。Miettinen M等[14]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生于胃底、胃食管交界處的GIST患者預(yù)后差，而發(fā)生在胃竇的GIST患者預(yù)后相對(duì)較好。同樣有研究表明[15]，腫瘤位于胃中部及上1/3的CIST患者較位于胃下部1/3的GIST患者惡性行為更高，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究闡明。

3.2局部情況? 腫瘤大小是作為評(píng)估GIST預(yù)后好壞的關(guān)鍵指標(biāo)[15]，腫瘤體積越大的GIST患者的預(yù)后越差。2010年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）[16]制定的GIST分級(jí)將腫瘤大?。?2 cm、2～5 cm、5～10 cm、>10 cm）作為一項(xiàng)重要的預(yù)后指標(biāo)。此外，核分裂計(jì)數(shù)在GIST預(yù)后的評(píng)估中起重要作用，也是判斷腫瘤細(xì)胞良惡性的一個(gè)至關(guān)重要的指標(biāo)。NIH、NCCN等[16]機(jī)構(gòu)制定的指南將核分裂計(jì)數(shù)作為評(píng)估GIST預(yù)后的重要參數(shù)，并將≤5/50 HPF、6～10/50 HPF、>10/50 HPF作為分類標(biāo)準(zhǔn)。Imamura M等[17]研究表明，核分裂計(jì)數(shù)<5/50 HPF、≥5/50 HPF的GIST患者術(shù)后5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（DFS）分別為95%、75%，10年DFS分別為80%、60%。Wong NA等[18]研究表明，核分裂計(jì)數(shù)<5/50 HPF、≥5/50 HPF的GIST患者術(shù)后10年生存率為90%、10%?？傊R床上對(duì)GIST目前良惡性判斷主要依賴核分裂像計(jì)數(shù)和腫瘤大小兩個(gè)指標(biāo)。

3.3分子標(biāo)記物? 胃腸間質(zhì)瘤的發(fā)生與c-kit（CD117）和PDGFR-α基因的突變密切相關(guān)，c-kit和PDGFR-α是體內(nèi)的原癌基因，原癌基因突變活化酪氨酸激酶，使下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，導(dǎo)致細(xì)胞增殖分化失控，從而形成腫瘤[19]。Miettinen M等[20]研究表明，腫瘤細(xì)胞質(zhì)中的CD117在GIST中的陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)96%。DOG1在GIST診斷方面，具有CD117的高敏感性和高特異性。有研究表明[21]，在腫瘤細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞膜中的DOG1在GIST中的陽(yáng)性表達(dá)率大于95%。DOG1除了能夠識(shí)別表達(dá)陽(yáng)性的CD117，還能識(shí)別36%～92%表達(dá)陰性的CD117[22]。當(dāng)CD117表達(dá)為可疑陽(yáng)性或陰性時(shí)，DOG1可以作為一種供選擇的敏感且特異的標(biāo)記物，特別是腫瘤有CD117局灶性染色時(shí)，DOG1在高危險(xiǎn)度腫瘤中可作為一種診斷支持標(biāo)記，可發(fā)揮良好的互補(bǔ)作用，減少GIST的漏診率。CD34也是診斷GIST的標(biāo)記物，有研究表明[23]，CD34陽(yáng)性和較大體積的腫瘤與腫瘤攻擊性行為顯著相關(guān)。Demir L等[24]研究報(bào)道，CD34陰性患者較陽(yáng)性患者生存時(shí)間更長(zhǎng)，但二者生存時(shí)間無(wú)差異。因此CD34的預(yù)測(cè)效果仍存在爭(zhēng)議。此外，Ki67作為一種核抗原，由于半衰期短，可準(zhǔn)確反映細(xì)胞的增殖活性，是預(yù)示腫瘤擴(kuò)散的一個(gè)最重要的免疫組化標(biāo)記，已被廣泛用于臨床判斷的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或乳腺癌的預(yù)后[25]。Zhao WY等[26]研究報(bào)道，Ki67指數(shù)可以作為預(yù)測(cè)胃腸間質(zhì)瘤預(yù)后的有效補(bǔ)充，但對(duì)于Ki67能否作為判斷GIST預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)仍需要進(jìn)一步的研究。

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收稿日期：2020-03-05;修回日期：2020-03-20

編輯/杜帆