輸卵管完全性葡萄胎誤診臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

羅 瑩，王成有，吳荔香，祝建芳

葡萄胎是常見的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，輸卵管是最常見的發(fā)生異位妊娠的部位。輸卵管葡萄胎臨床罕見，國內(nèi)外文獻(xiàn)僅見個(gè)案報(bào)道，易誤診為輸卵管妊娠。2010年1月—2018年12月福建省婦幼保健院 福建醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院共收治輸卵管完全性葡萄胎2例，均曾誤診，后皆經(jīng)術(shù)后病理檢查確診。本文回顧分析此2例誤診病例的臨床資料，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討輸卵管葡萄胎病理特征及誤診原因、防范措施，以期加強(qiáng)對該病認(rèn)識(shí)，減少臨床誤診誤治。

1 病例資料

【例1】女，22歲，已婚。孕0產(chǎn)0。因停經(jīng)2月余，陰道出血6 d入院?；颊咂剿卦陆?jīng)不規(guī)律，月經(jīng)周期35～45 d，停經(jīng)47 d時(shí)自測尿妊娠試驗(yàn)陽性。入院前10 d外院查血β人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)3049.0 U/L,彩色多普勒超聲檢查示子宮大小正常，右側(cè)卵巢部分性混合性小包塊1.6 mm×1.5 mm×1.7 mm,邊界清、不規(guī)則，子宮左側(cè)囊性小包塊1.6 mm×1.1 mm×1.1 mm,邊界清，內(nèi)為液性暗區(qū)。入院前6 d患者無明顯誘因出現(xiàn)陰道少許出血，色暗紅，無腹痛、下腹墜脹感，無頭暈、乏力，未重視、未診治，此后陰道反復(fù)少許出血。入院前2 d在外院行彩色多普勒超聲檢查示右側(cè)附件區(qū)混合性包塊2.0 cm×1.8 cm,邊界欠清，內(nèi)回聲不均勻；子宮內(nèi)膜回聲欠均勻；盆腔少量積液(范圍10 mm)，囑3 d后復(fù)查。為求進(jìn)一步診治，患者遂就診于我院。查體：體溫36.8℃，脈搏88/min，呼吸21/min，血壓116/70 mmHg。意識(shí)清楚。心和肺部查體未發(fā)現(xiàn)明顯異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛。查血β-HCG 17 229.3 U/L。彩色多普勒超聲檢查示右附件區(qū)包塊(2.3 cm×1.7 cm×2.0 cm,周邊中等回聲，中央不規(guī)則液性暗區(qū)，邊界尚清),左側(cè)卵巢囊性包塊(2.5 cm×2.0 cm×2.4 cm,內(nèi)為液性暗區(qū)，邊界清楚)，子宮增大(宮腔內(nèi)未見胎囊)，門診擬診異位妊娠？收入院。入院后行婦科檢查：外陰已婚未產(chǎn)式，陰毛女型分布。陰道暢，見少量暗經(jīng)色分泌物，黏膜無充血。宮頸光滑，直徑1 cm,宮口閉，無著色，質(zhì)中，無舉痛，觸之無出血。宮體前位，稍飽滿，質(zhì)中，活動(dòng)度尚可，無壓痛。左附件區(qū)有增厚感，無壓痛、反跳痛，右附件區(qū)未觸及包塊，無壓痛、反跳痛。陰道后穹隆穿刺抽出3 ml暗紅色不凝血。行腹腔鏡下右側(cè)輸卵管切除術(shù)。術(shù)中所見：盆腔腹膜稍充血，盆腔內(nèi)見暗紅色積血約30 ml,右輸卵管壺腹部膨大4.0 cm×2.5 cm×2.0 cm,紫藍(lán)色，表面未見破裂口，傘端血塊黏附。術(shù)后予預(yù)防感染及補(bǔ)液等治療。術(shù)后復(fù)查血β-HCG 3153.5 U/L。術(shù)后病理檢查：①肉眼檢查：送檢輸卵管長6 cm，傘端開放，壺腹部膨大，管徑1.5 cm，切開管腔內(nèi)見少許血塊附著，并見絨毛，未見明顯水泡樣物，另見游離血塊2.0 cm×2.0 cm。②顯微鏡下檢查：輸卵管管腔內(nèi)可見絨毛，絨毛水腫，形態(tài)不規(guī)則，可見中央池形成，絨毛外周膨大呈球莖樣，絨毛間質(zhì)富于細(xì)胞，凋亡增多。滋養(yǎng)細(xì)胞增生伴異型，增生的滋養(yǎng)細(xì)胞圍繞水腫絨毛呈環(huán)周分布。見圖1。③免疫組織化學(xué)檢查：P57(-)。術(shù)后病理檢查診斷：輸卵管完全性葡萄胎。住院6 d后出院，出院時(shí)患者無畏寒、發(fā)熱及腹痛等不適，腹部切口甲級愈合。出院后每周復(fù)查血β-HCG 1次至正常后3次，以后每月復(fù)查1次共6個(gè)月，然后每2個(gè)月復(fù)查1次共6個(gè)月；嚴(yán)格避孕1年。隨訪2年，無異常發(fā)現(xiàn)。

【例2】女，47歲，已婚。孕2產(chǎn)1。因陰道不規(guī)律出血1月余，下腹悶痛2周，加劇5 d入院。患者無明確停經(jīng)史。入院前1個(gè)多月無明顯誘因出現(xiàn)陰道少量出血，色暗紅，淋漓不盡，未就診。2周前無明顯誘因出現(xiàn)下腹部陣發(fā)性疼痛，程度不劇，可以忍受，可自行緩解。疼痛發(fā)作時(shí)無放射他處，無肛門墜脹感、里急后重，無畏寒、發(fā)熱，無惡心、嘔吐等不適。7 d前在外院行彩色多普勒超聲檢查示右側(cè)附件混合回聲團(tuán)塊(性質(zhì)待定，6.1 cm×4.6 cm)，考慮盆腔炎，予頭孢克肟、甲硝唑、婦炎舒、盆炎凈口服及康婦消炎栓塞肛處理后稍好轉(zhuǎn)。5 d前自行服用中藥后下腹悶痛加劇，呈陣發(fā)性絞痛，無向他處放射，坐位可緩解，伴頭暈、惡心，無嘔吐，無肛門墜脹感、里急后重，無畏寒、發(fā)熱，無腹脹、腹瀉等，急診我院。行彩色多普勒超聲檢查示子宮后方包塊(9.0 cm×6.3 cm×7.2 cm)，性質(zhì)待查，緊靠該包塊左側(cè)探及包塊(5.8 cm×3.2 cm×3.9 cm)，門診擬診盆腔腫物性質(zhì)待查收入院。入院查體：血壓102/63 mmHg。意識(shí)清楚。心和肺部查體未發(fā)現(xiàn)明顯異常。腹平軟，下腹壓痛，無反跳痛。婦科檢查：外陰已婚已產(chǎn)式。陰道暢，黏膜光滑，未見明顯充血，見少許暗紅色血性分泌物，后穹隆不飽滿，有觸痛。宮頸輕微糜爛，肥大，約3.5 cm,質(zhì)中，觸之無出血，有舉痛。宮體前位，正常大小，質(zhì)中，活動(dòng)，有壓痛，無反跳痛，子宮偏左側(cè)可觸及一包塊直徑約6.0 cm,伴壓痛，無反跳痛。雙附件區(qū)未觸及明顯包塊，無壓痛。肛門指診：宮體后方可觸及一包塊，直徑約8.0 cm,邊界不清，有觸痛。查血β-HCG 84 140.0 U/L；癌抗原(CA)125 64.4 U/ml；宮頸分泌物培養(yǎng)陰性。術(shù)前考慮盆腔炎性包塊，卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)，異位妊娠。于全身麻醉下行開腹右輸卵管切除、左輸卵管結(jié)扎及診斷性刮宮術(shù)。術(shù)中所見：盆腔無粘連，盆腔內(nèi)紅色積血及積血塊約500 ml,子宮前位，增大如孕月余大，質(zhì)中，表面未見異常結(jié)節(jié)突出，右輸卵管壺腹部膨大增粗，大小10.0 cm×6.0 cm×5.0 cm,表面呈紫藍(lán)色，未見破口，傘端見血塊堵塞，并填塞于子宮后方，無活動(dòng)性出血，雙側(cè)卵巢略小，肉眼未見異常，左輸卵管肉眼未見異常。遂行診斷性刮宮術(shù)，刮出子宮內(nèi)膜樣組織約20 ml,未見明顯水泡狀組織物，余手術(shù)順利。術(shù)后予預(yù)防感染及補(bǔ)液等處理。術(shù)后復(fù)查血β-HCG 21 662.2 U/L。術(shù)后病理檢查：①肉眼檢查：送檢輸卵管長11.0 cm，傘端不清，表面完整，壺腹部膨大，管徑3.8 cm，切開管腔內(nèi)充滿凝血塊并見絨毛水腫呈水泡樣。②顯微鏡下檢查：輸卵管管腔內(nèi)可見絨毛，絨毛水腫，形態(tài)不規(guī)則，可見中央池形成，絨毛外周膨大呈球莖樣，絨毛間質(zhì)富于細(xì)胞，凋亡增多。滋養(yǎng)細(xì)胞增生伴異型，增生的滋養(yǎng)細(xì)胞圍繞水腫絨毛呈環(huán)周分布。③免疫組織化學(xué)檢查：P57(-)。見圖2。術(shù)后病理檢查診斷：右輸卵管完全性葡萄胎；宮內(nèi)物：子宮內(nèi)膜呈分泌反應(yīng)，間質(zhì)蛻膜樣變。住院10 d后予辦理出院。出院時(shí)患者無畏寒、發(fā)熱及腹痛等不適，腹部切口甲級愈合。出院后每周復(fù)查血β-HCG 1次直至連續(xù)3次正常，以后每月復(fù)查1次共6個(gè)月，然后每2個(gè)月復(fù)查1次共6個(gè)月。隨訪2年，無異常發(fā)現(xiàn)。

圖1 曾誤診的輸卵管完全性葡萄胎術(shù)后病理檢查結(jié)果(女，22歲；HE×50)圖2 曾誤診的輸卵管完全性葡萄胎術(shù)后病理檢查結(jié)果(女，47歲；HE×50)

2 討論

2.1臨床及病理特征 葡萄胎是因妊娠后胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生、間質(zhì)水腫，而形成大小不一的水泡，水泡間借蒂相連成串，形如葡萄而名之[1],基于形態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床病理特征可將其分為完全性和部分性葡萄胎。完全性葡萄胎的染色體核型為46，XX，是由于單倍體精子(23X)與空卵子受精(空卵單精受精)，然后進(jìn)行單倍體基因復(fù)制[2]。

葡萄胎發(fā)生在子宮腔內(nèi)并不少見。近年來，隨著超聲診斷水平的提高及對早期完全性葡萄胎更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，在妊娠早期臨床就能診斷葡萄胎。但異位葡萄胎罕見，發(fā)生率約為1/(2～10)萬次妊娠[3],國內(nèi)外文獻(xiàn)僅見數(shù)十篇報(bào)道，且多為病例報(bào)告[4-5]。輸卵管葡萄胎因發(fā)生于輸卵管，與輸卵管妊娠臨床表現(xiàn)極其相似，均可出現(xiàn)停經(jīng)、腹痛及陰道出血等[6]。有學(xué)者報(bào)道，其所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)1996—2010年共收治近7萬例妊娠病例，其中僅發(fā)現(xiàn)10例異位葡萄胎，且均為術(shù)后病理診斷，術(shù)前臨床均未考慮葡萄胎;患者平均年齡28.9歲(22～39歲)，平均孕周8.6周(6～12周);90%患者表現(xiàn)為腹痛，50%患者伴有陰道出血[7]。陰道出血是輸卵管妊娠最常見臨床表現(xiàn)，本文2例均表現(xiàn)為陰道出血，例1為年輕女性，有停經(jīng)史，術(shù)前診斷為異位妊娠；例2年齡稍大，無明確停經(jīng)史，伴有腹痛，術(shù)前考慮盆腔炎性包塊、卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)、異位妊娠。2例超聲檢查均僅提示附件區(qū)包塊，術(shù)前均未考慮輸卵管葡萄胎，例2因年齡稍大，入院前就診外院甚至未考慮妊娠相關(guān)疾病。有文獻(xiàn)報(bào)道51歲絕經(jīng)3年的異位完全性葡萄胎1例，術(shù)前甚至術(shù)中冷凍病理檢查均未能診斷，直至術(shù)后病理檢查方診斷明確[8]。

葡萄胎是以絨毛增大水腫呈水泡狀伴絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生為特征的異常胎盤，充分發(fā)育的完全性葡萄胎的病理特征包括絨毛彌漫性增大，顯著水腫，常有明顯的中央池形成和顯著的滋養(yǎng)細(xì)胞增生，無胎兒，也沒有非絨毛性胎盤組織。早期完全性葡萄胎的病理特征包括息肉樣球莖狀終末絨毛，絨毛間質(zhì)富于細(xì)胞伴原始星狀細(xì)胞，絨毛間質(zhì)迷路樣網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)小管，局灶滋養(yǎng)細(xì)胞增生伴異型，絨毛間質(zhì)凋亡增多[2,9]。免疫組織化學(xué)檢查P57(-)可輔助診斷葡萄胎。本文2例孕周均不超過12周，均表現(xiàn)為早期完全性葡萄胎的病理特征，未見充分發(fā)育的中央池和顯著的滋養(yǎng)細(xì)胞增生，故超聲檢查也未見典型的“雪花狀”圖像，免疫組織化學(xué)檢查均示P57(-)，皆支持完全性葡萄胎的診斷。

2.2診斷及鑒別診斷 臨床上遇及患者出現(xiàn)停經(jīng)，陰道不規(guī)律出血，血β-HCG異常升高，超聲檢查宮腔內(nèi)未見妊娠囊或胎心搏動(dòng)，宮腔外見不均質(zhì)團(tuán)塊狀回聲，需考慮輸卵管葡萄胎。 臨床上輸卵管完全性葡萄胎應(yīng)與以下疾病相鑒別：①輸卵管妊娠：輸卵管妊娠臨床表現(xiàn)與輸卵管完全性葡萄胎相似，均為停經(jīng)、腹痛和陰道出血。輸卵管完全性葡萄胎最常誤診為輸卵管妊娠[10-11]。血β-HCG水平完全性葡萄胎患者通常較相同孕期正常妊娠患者高,同樣異位完全性葡萄胎患者也較一般異位妊娠患者明顯升高。輸卵管未破裂時(shí)，輸卵管妊娠患者超聲檢查有可能看到胎心和胎芽，可與輸卵管完全性葡萄胎相鑒別。本文2例血β-HCG均較高，高于異位妊娠水平，超聲檢查僅提示附件區(qū)包塊，可與輸卵管妊娠相鑒別，但因輸卵管葡萄胎罕見，臨床未考慮。②盆腔炎和輸卵管積膿：盆腔炎和輸卵管積膿也可表現(xiàn)為腹痛，超聲檢查可見附件包塊，但無停經(jīng)史，血β-HCG不會(huì)明顯升高，血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞常高于正常值。本文例2年齡較大，無明確停經(jīng)史，臨床主要表現(xiàn)為腹痛，故在外院就診時(shí)誤診為盆腔炎，予以抗感染治療。③卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)和卵巢黃體破裂：卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)和卵巢黃體破裂也可表現(xiàn)為腹痛和陰道出血，超聲檢查可見附件包塊，但會(huì)出現(xiàn)腹痛突然加劇，且無停經(jīng)史，血β-HCG不會(huì)明顯升高。

病理學(xué)上輸卵管完全性葡萄胎應(yīng)與以下疾病相鑒別：①部分性葡萄胎：部分性葡萄胎有2類截然不同的絨毛，明顯的扇貝狀絨毛邊緣，滋養(yǎng)細(xì)胞包涵體，滋養(yǎng)細(xì)胞輕度增生，免疫組織化學(xué)檢查P57(+)。本文2例絨毛均水腫，未見滋養(yǎng)細(xì)胞包涵體，P57(-)。②輸卵管妊娠：臨床上輸卵管妊娠和輸卵管完全性葡萄胎極難鑒別，而病理上就相對容易得多。輸卵管妊娠絨毛無明顯水腫，無中央池形成，絨毛表面滋養(yǎng)細(xì)胞增生呈極性分布，有時(shí)可見胚胎。本文2例均有典型葡萄胎病理特征。③侵襲性葡萄胎：侵襲性葡萄胎胎塊性絨毛和滋養(yǎng)細(xì)胞侵入肌層。本文2例輸卵管肌層均完整。④絨毛膜癌：絨毛膜癌未見絨毛，成片的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤周圍組織，伴出血、壞死。本文2例均可見絨毛。

2.3治療及預(yù)后 輸卵管葡萄胎臨床主要治療方法就是手術(shù)切除患側(cè)輸卵管。有文獻(xiàn)報(bào)道以輸卵管切開加甲氨蝶呤治療輸卵管葡萄胎，也取得了良好效果[12]。輸卵管葡萄胎切除患側(cè)輸卵管后發(fā)生妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比宮內(nèi)葡萄胎低，因?yàn)椴≡钜淹耆宄?。異位葡萄胎患者可能進(jìn)展為侵襲性葡萄胎和絨毛膜癌，以往文獻(xiàn)有輸卵管侵襲性葡萄胎和絨毛膜癌的報(bào)道[13-14]。因此，對異位葡萄胎患者必須要和宮內(nèi)葡萄胎患者一樣定期復(fù)查血β-HCG，必要時(shí)輔以化學(xué)治療。本文2例均隨訪2年，無異常發(fā)現(xiàn)。

2.4誤診原因分析 分析本文2例誤診原因：①臨床罕見且臨床表現(xiàn)不典型：輸卵管葡萄胎較為罕見，臨床癥狀、體征及超聲檢查結(jié)果均與輸卵管妊娠相似，故術(shù)前準(zhǔn)確診斷十分困難。本文例1即因此術(shù)前誤診。另外，部分輸卵管葡萄胎患者未出現(xiàn)典型表現(xiàn)也亦導(dǎo)致誤診。本文例2年齡較大，無明確停經(jīng)史，故入院前在外院就診時(shí)未考慮妊娠相關(guān)疾病，從而未查血β-HCG，出現(xiàn)誤診。②對該病認(rèn)識(shí)不足：由于輸卵管葡萄胎較為罕見，部分臨床醫(yī)師對其認(rèn)識(shí)不足，接診此類患者時(shí)多考慮臨床常見病和多發(fā)病，易導(dǎo)致誤診。異位妊娠血β-HCG水平平均3000.0 U/L[15],本文2例血β-HCG水平均超過10 000.0 U/L，例2甚至高達(dá)84 140.0 U/L，遠(yuǎn)高于異位妊娠血β-HCG水平，但因臨床醫(yī)師對該病認(rèn)識(shí)不足，只考慮到臨床常見的輸卵管妊娠，而未考慮到該病，從而易導(dǎo)致誤診。③超聲表現(xiàn)缺乏特異性：異位葡萄胎超聲檢查表現(xiàn)為宮腔外不均質(zhì)團(tuán)塊狀回聲，內(nèi)見多個(gè)無回聲區(qū)，大小1～30 mm[16]。臨床上部分葡萄胎患者超聲檢查未見典型葡萄胎圖像，也亦導(dǎo)致誤診。本文2例超聲檢查均只提示附件區(qū)包塊，未能給臨床正確診斷提供有效依據(jù)。

2.5防范誤診措施 臨床醫(yī)生要提高對輸卵管葡萄胎認(rèn)識(shí)，在遇到停經(jīng)、腹痛和陰道出血等異位妊娠臨床表現(xiàn)患者時(shí)要想到異位葡萄胎可能性，特別是臨床高度懷疑異位妊娠，而血β-HCG水平明顯高于正常異位妊娠水平，且超聲檢查未見胎心和胎芽時(shí)[17]。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道宮內(nèi)妊娠同時(shí)合并輸卵管葡萄胎者[18],更易漏誤診。對此，臨床醫(yī)師更需要結(jié)合癥狀、體征及相關(guān)醫(yī)技檢查結(jié)果綜合全面對患者病情進(jìn)行分析，并仔細(xì)鑒別診斷，以減少誤診誤治。

綜上所述，輸卵管葡萄胎較少見，臨床易誤診。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對本病的認(rèn)識(shí)，在遇到類似異位妊娠表現(xiàn)患者時(shí)應(yīng)想到異位葡萄胎的可能性，要綜合全面對患者病情進(jìn)行分析，并仔細(xì)鑒別診斷，以減少誤診誤治。然而，輸卵管葡萄胎是真的發(fā)病率極低，還是因?yàn)檩斅压芷咸烟ズ洼斅压苋焉镆粯?，因滋養(yǎng)細(xì)胞持續(xù)生長導(dǎo)致輸卵管管壁擴(kuò)張變薄，在早期即發(fā)生積血、流產(chǎn)甚至破裂，超聲檢查很難發(fā)現(xiàn)有診斷意義的“雪花狀”圖像，且術(shù)后送檢的輸卵管組織管腔內(nèi)亦多為積血或管腔已破裂，可供觀察的絨毛組織較少導(dǎo)致無法做出準(zhǔn)確的病理診斷，這些都需要今后進(jìn)一步研究證實(shí)。