布洛芬聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素對重度慢性牙周炎基礎(chǔ)治療效果及炎性因子的影響

濮莉莉 陳丹華 薛晶

[摘要] 目的 探討布洛芬聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素對重度慢性牙周炎基礎(chǔ)治療效果及炎性因子的影響。 方法 選取2017年3月～2019年3月浙江省金華市中心醫(yī)院診治的重度慢性牙周炎患者78例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組（39例）、對照組（39例）。對照組給予牙周機(jī)械治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合布洛芬治療，治療4周后比較兩組臨床療效、炎性因子水平、免疫功能、牙周指標(biāo)及不良反應(yīng)。 結(jié)果 研究組治療4周后臨床總有效率高于對照組（P < 0.05）。與治療前比較，兩組治療4周后白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α、超敏C反應(yīng)蛋白均下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）。與治療前比較，兩組治療4周后CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+則降低（P < 0.05），研究組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，而CD8+則低于對照組（P < 0.05）。與治療前比較，兩組治療4周后齦溝出血指數(shù)、菌斑指數(shù)和牙周袋深度均降低，且研究組低于對照組（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 布洛芬聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素治療重度慢性牙周炎患者，可有效提高患者免疫功能，減輕炎性反應(yīng)，且用藥安全性較好，療效確切。

[關(guān)鍵詞] 布洛芬;鹽酸米諾環(huán)素;重度慢性牙周炎;炎癥因子;療效

[中圖分類號] R781.42 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（c）-0124-04

Effect of Ibuprofen combined with Minocycline Hydrochloride on basic treatment and inflammatory factors of severe chronic periodontitis

PU Lili1 ? CHEN Danhua2 ? XUE Jing1

1.Department of Stomatology， Jinhua Central Hospital， Zhejiang Province， Jinhua ? 321000， China; 2.Department of Stomatolog， Jiahua Dental Clinic， Zhejiang Province， Jinhua ? 321015， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Ibuprofen combined with Minocycline Hydrochlorideon basic treatment and inflammatory factors of severe chronic periodontitis. Methods A total of 78 patients with severe chronic periodontitis diagnosed and treated in Jinhua Central Hospital of Zhejiang Province from March 2017 to March 2019 were selected. They were divided into study group （39 cases） and control group （39 cases） according to the random number table method. The control group was given periodontal mechanical therapy. The study group was treated with Ibuprofen on the basis of the control group. After 4 weeks of treatment， the clinical effect， inflammatory factor level， immune function， periodontal index and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total clinical effective rate of the study group was higher than that of the control group after 4 weeks of treatment （P < 0.05）. Compared with before treatment， interleukin （IL）-6， IL-8， tumour necrosis factor-α and hypersensitive C-reactive protein in both groups were decreased after 4 weeks of treatment， and the study group were lower than those of the control group （P < 0.05）. Compared with before treatment， CD4+ and CD4+/CD8+ in both groups were increased after 4 weeks of treatment， while CD8+ was decreased （P < 0.05）. The CD4+ and CD4+/CD8+ in the study group were higher than those in the control group， while CD8+ was lower than that in the control group （P < 0.05）. Compared with before treatment， the gingival sulcus bleeding index， plaque index and periodontal pocket depth of the two groups were all reduced after 4 weeks of treatment， and the study group were lower than those of the control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Ibuprofen combined with Minocycline Hydrochloride in the treatment of severe chronic periodontitis can effectively improve the immune function and alleviate inflammatory reaction， and the drug is safe and effective.

[Key words] Ibuprofen; Minocycline Hydrochloride; Severe chronic periodontitis; Inflammatory factors; Efficacy

牙周炎主要是由局部因素引起的牙周支持組織的慢性炎癥，臨床以牙齦炎癥、牙齦出血、牙周袋形成及牙槽骨吸收為主要癥狀，是口腔科的常見疾病[1]。而重度慢性牙周炎則是指患者臨床癥狀加重，或者開始逐漸出現(xiàn)牙齒脫落現(xiàn)象，嚴(yán)重影響患者日常工作生活[2]。牙周機(jī)械治療后牙周袋內(nèi)注入鹽酸米諾環(huán)素軟膏是目前應(yīng)用最廣泛的牙周炎治療方法。牙周病的始動因素雖然是牙菌斑，但牙菌斑和宿主免疫反應(yīng)的聯(lián)合作用才是導(dǎo)致牙周組織出現(xiàn)損傷破壞的最終原因[3-4]。牙周機(jī)械治療雖可有效控制菌斑，但卻無法阻止宿主免疫反應(yīng)對牙周的破壞[5]。因此可考慮在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上結(jié)合調(diào)節(jié)宿主反應(yīng)療法以提高治療效果。布洛芬是臨床常見的非甾體類消炎藥，具有抑制機(jī)體前列腺素合成的效果，進(jìn)而起到提高機(jī)體免疫功能的作用[6]。本研究通過對部分重度慢性牙周炎患者給予布洛芬聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素治療，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2019年3月浙江省金華市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的78例重度慢性牙周炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①重度慢性牙周炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會口腔學(xué)分會制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：口腔內(nèi)牙齒數(shù)量≥20顆，患者的牙齦指數(shù)>1，附著喪失≥3 mm及牙周探診深度≥4 mm;②患者及其家屬知情本研究且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女;②肝腎功能有嚴(yán)重障礙者;③伴有嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病者;④有青霉素過敏史者;⑤治療期間不愿戒酒、戒煙者;⑥正畸或口腔黏膜病患者;⑦入組前6個月內(nèi)接受過牙周治療;⑧入組前3個月有抗菌藥物服用史。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組（39例）、對照組（39例）。其中對照組男24例，女15例;年齡35～69歲，平均（51.06±4.33）歲;牙周炎病史2～9年，平均（4.67±1.12）年;牙周袋深3～9 mm，平均（5.08±1.26）mm。研究組男26例，女13例;年齡36～71歲，平均（50.93±3.97）歲;牙周炎病史2～11年，平均（4.73±1.24）年;牙周袋深3～8 mm，平均（5.14±1.10）mm。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組給予牙周機(jī)械治療，包括平整根面、齦上潔治和齦下刮治等，隨后將鹽酸米諾環(huán)素軟膏（Sunstar INC，生產(chǎn)批號：20170115，規(guī)格：0.5 g）注入至牙周袋的底部，以牙齦邊緣看到藥物為止，1次/周。研究組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合布洛芬[太陽石（唐山）藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20161221，規(guī)格：0.1 g]治療，將制作好的鹽酸米諾環(huán)素軟膏-布洛芬緩釋凝膠（布洛芬與米諾環(huán)比例按照1∶9進(jìn)行混合），注入至牙周袋底部，1次/周。兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①于治療前、治療4周后抽取患者齦溝液，齦溝液提取方法如下：使用探針除去齦上菌斑，用棉卷隔濕，溫空氣輕吹10 s，將吸潮紙尖（天津加發(fā)醫(yī)療器械有限公司，生產(chǎn)批號：20170214）插入牙周袋內(nèi)或齦溝袋內(nèi)，至有輕微阻力則停止，留置30 s后取出，若吸潮紙尖表面有污染物，則重新提取齦溝液，若沒有立即置于EP管。1 min后再次取樣，重復(fù)上述操作，共取樣3次，作為1份標(biāo)本，稱重并記錄，計算齦溝液的體積。稱重后樣本立即放入盛有 500 μL磷酸鹽緩沖液的EP管中，-80℃保存。經(jīng)5000 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，去除濾紙條，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，應(yīng)用美國庫爾特公司生產(chǎn)的EPICSXL流式細(xì)胞儀測定齦溝液樣本中CD3+、CD4+及CD8+的水平，并計算CD4+/CD8+。嚴(yán)格遵守武漢博士德生物科技有限公司試劑盒說明書進(jìn)行操作（生產(chǎn)批號：20170206）。②記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況。③記錄兩組治療前、治療4周后的牙周指標(biāo)情況，采用探針檢測齦溝出血指數(shù)（SBI）、菌斑指數(shù)（PLI）和牙周袋深度（PD）。④記錄兩組治療4周后的臨床療效。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：牙齦腫痛、出血等臨床癥狀消失或顯著緩解，PD變淺≥2 mm;有效：牙齦腫痛、出血等臨床癥狀有所緩解，PD變淺≥1 mm;無效：牙齦腫痛、出血等臨床癥狀未見改善甚至加重[8]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療4周后，研究組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

表1 ? 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2兩組治療前后炎性因子水平比較

治療前兩組IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;與治療前比較，治療4周后兩組IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP均下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

治療前兩組免疫功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;與治療前比較，兩組治療4周后CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+則降低（P < 0.05），研究組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，而CD8+則低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后牙周指標(biāo)比較

治療前兩組牙周指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;與治療前比較，兩組治療4周后SBI、PLI、PD均下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較

治療期間，對照組出現(xiàn)2例胃腸道不適、2例牙周膿腫、1例全身乏力，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.80%（5/39），研究組出現(xiàn)3例胃腸道不適、2例牙周膿腫、2例全身乏力、1例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.51%（8/39），兩組患者停藥后不良反應(yīng)均自行消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 0.831，P = 0.362）。

3 討論

慢性牙周炎是臨床上最常見的一類慢性牙周疾病，約占所有牙周疾病的95%[9]。該病的發(fā)病率及病情嚴(yán)重程度隨著年齡的增加而升高，55歲左右可達(dá)到發(fā)病高峰，其后因為部分患者會選擇拔出患牙，故而其發(fā)病率有所降低[10]。重度慢性牙周炎若未能及時予以治療，可引起失牙，在拔牙的患者中，慢性牙周炎患者約占40%，可見探尋重度慢性牙周炎的治療對于改善患者預(yù)后具有積極的臨床意義[11]。慢性牙周炎公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為：牙菌斑作為始動因素，菌體在發(fā)生裂解后會釋放出大量有強(qiáng)致炎作用的毒素，若菌斑聚集，炎癥持續(xù)存在，激活宿主免疫系統(tǒng)，釋放IL-6、IL-8、前列腺素E2等炎癥介質(zhì)大量分泌，最終引起牙周組織的破壞[12-13]。清除牙菌斑是治療慢性牙周炎的基礎(chǔ)方案[14]。但該基本治療方案存在無法完全清除根分叉、深牙周袋、口腔黏膜等部位細(xì)菌的局限性，易導(dǎo)致病情反復(fù)。既往研究結(jié)果顯示[15-16]，在眾多炎癥介質(zhì)中，前列腺素E2在慢性牙周炎的發(fā)病過程中產(chǎn)生的作用最為顯著。布洛芬可有效減少機(jī)體前列腺素E2的生成，因此近年來已逐漸開始應(yīng)用于牙周炎的治療中[17]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療4周后臨床總有效率、牙周指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組，可見重度慢性牙周炎在鹽酸米諾環(huán)素的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合布洛芬，可迅速改善患者臨床癥狀，優(yōu)化治療效果。分析其原因，鹽酸米諾環(huán)素的抗菌譜廣，可通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成進(jìn)而發(fā)揮有效的抗菌效果[18-19]。局部用藥后與水接觸，變硬進(jìn)而形成薄膜，部分附著于局部硬組織上，另一部分緩慢向組織內(nèi)釋放，維持局部有效藥物濃度，發(fā)揮長效的抗菌效果[20-21]。布洛芬是非甾體類抗炎藥的代表藥物，其治療牙周炎的主要機(jī)制有：通過抑制環(huán)氧化酶-2的生成，以此阻斷花生四烯酸代謝產(chǎn)物（如前列腺素E2）的產(chǎn)生;抑制氧自由基的產(chǎn)生及核因子通道的信號傳導(dǎo);減少其他前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[22]。上述兩種藥物的作用機(jī)制雖不盡相同，但可發(fā)揮較好的協(xié)同作用，兼具減少骨吸收、廣譜抗菌和緩解牙周炎癥的作用。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者炎性反應(yīng)、免疫功能均有所改善，且布洛芬聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素治療者改善效果更佳。布洛芬作為20世紀(jì)60年代開發(fā)的藥物，其抗炎、清熱鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕等療效已得到證實。其不僅可通過抑制環(huán)氧化酶-2途徑發(fā)揮抗炎效果，還可通過穩(wěn)定溶酶體膜，避免細(xì)胞損傷后溶酶體內(nèi)酸性水解酶的產(chǎn)生，進(jìn)而減少炎性因子的釋放，而炎性反應(yīng)的減輕又可維持宿主免疫功能的穩(wěn)定，提高治療效果。此外，布洛芬的安全性一直存在較大爭議，既往有學(xué)者[23]認(rèn)為布洛芬治療牙周炎雖有顯著的效果，但其引起的胃腸道不適、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也屢見不鮮。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），可能是樣本量偏少，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚所致。后續(xù)將嚴(yán)格控制篩選標(biāo)準(zhǔn)、增加樣本量以獲取更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)結(jié)果。

綜上所述，布洛芬聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素治療重度慢性牙周炎患者，可有效提高患者免疫功能，減輕炎性反應(yīng)，且用藥安全性較好，療效確切。

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（收稿日期：2019-11-21 ?本文編輯：劉永巧）