基于外部參數(shù)正交的無創(chuàng)血糖測量溫度校正

葛 晴，韓同帥，劉 蓉，李晨曦，徐可欣

天津大學(xué)精密測試技術(shù)及儀器國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300072

引 言

使用近紅外光譜(NIR)進(jìn)行人體血糖無創(chuàng)檢測是一種很有前途的方法，雖然在相關(guān)領(lǐng)域以往的研究中已取得了很好的進(jìn)展，但迄今為止，尚未見滿足臨床應(yīng)用精度要求的研究成果，主要是由于人體背景變化對近紅外無創(chuàng)血糖測量光譜的復(fù)雜影響，大大削弱了血糖濃度變化的光譜測量信息。在這些復(fù)雜的人體背景干擾因素中，體溫變化的影響不容忽視： 一方面溫度變化會(huì)影響皮膚組織的體積，導(dǎo)致組織光譜吸收特性和散射特性變化； 另一方面人體組織含有70%以上的水分，水中在近紅外波段的吸收光譜對溫度變化非常敏感。Liu等[1]通過蒙特卡羅模型和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)全面評估了溫度變化對無創(chuàng)血糖測量的影響，結(jié)果表明，溫度變化是近紅外無創(chuàng)血糖測量的主要誤差源，其影響占模型總誤差的50%以上。

為消除溫度的干擾，一方面考慮有效的測量方法，如： 徐可欣等提出了一種浮動(dòng)參考測量方法[2]，該方法基于特定徑向距離下漫反射光強(qiáng)不受葡萄糖濃度變化影響的機(jī)理，在該距離下測量的光譜可以作為背景參考以消除包括溫度變化在內(nèi)的多種干擾因素的影響。但是，基于浮動(dòng)基準(zhǔn)方法的在體參考測量具有波長特異性和個(gè)體差異性，因此需要個(gè)性化地設(shè)計(jì)光學(xué)測頭方案。另一方面，考慮在光譜分析時(shí)，建立更有效的數(shù)學(xué)模型。人們基于化學(xué)計(jì)量學(xué)提出了多種光譜預(yù)處理方法，如正交信號(hào)校正(OSC)、廣義最小二乘加權(quán)(GLSW)[3]以及外部參數(shù)正交化(EPO)等。其中EPO方法只需對一個(gè)或多個(gè)具有代表性的樣本進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，模型建立簡單。Han等[4]在預(yù)測Intralipid水溶液中葡萄糖濃度實(shí)驗(yàn)中使用該方法成功地消除了溫度對測量的影響，得到了較好的光譜校正效果。

本研究將該方法引入人體血糖無創(chuàng)測量。研究其消除溫度變化對血糖漫射光譜影響的可行性。測量中要求干擾信號(hào)空間與有用信號(hào)空間正交，即溫度光譜響應(yīng)與葡萄糖光譜響應(yīng)之間彼此正交，而儀器系統(tǒng)漂移，人體出汗等共模干擾常導(dǎo)致兩者存在偶然相關(guān)，影響了消除溫度干擾的效果。因此在進(jìn)行溫度校正之前，首先對原始光譜進(jìn)行了位置差分處理，以獲得具有很高正交性的溫度光譜響應(yīng)和濃度光譜響應(yīng)。然后，使用EPO方法消除溫度變化對光譜的影響。最后通過對校正后的光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行偏最小二乘回歸(PLSR)建模，與未經(jīng)溫度校正的PLSR模型進(jìn)行比較，利用決定系數(shù)(R2)和均方根誤差(RMSE)以及主成分?jǐn)?shù)(PCs)對模型的預(yù)測能力進(jìn)行評價(jià)，驗(yàn)證了該溫度校正方法的有效性。

1 方法與原理

1.1 位置差分參考測量方法

為了消除實(shí)際人體實(shí)驗(yàn)中存在的多種共模干擾，提出了一種基于位置參考的光譜差分方法，將測量位置處的信號(hào)與參考位置處的信號(hào)進(jìn)行差分計(jì)算[5]。簡要地認(rèn)為測量過程中，當(dāng)葡萄糖濃度改變的同時(shí)，主要存在以下兩種共模背景干擾[5]： (1)測量過程中，影響光強(qiáng)變化的系統(tǒng)漂移影響因子f(t)； (2)手掌表皮出汗引起部分光吸收： 光在穿過表皮后，進(jìn)入汗液，設(shè)汗液導(dǎo)致的光強(qiáng)變化符合朗伯比爾定律，汗液中各種成分的等效吸收系數(shù)為μaw，汗液吸收光程長為l。

假設(shè)t1時(shí)刻，在皮膚干燥狀態(tài)下測量位置處測得的光強(qiáng)為

Is1=f(t1)Is(ls,T1,cg1)

(1)

其中Is為不受系統(tǒng)漂移影響的漫反射光強(qiáng)，f(t)為在t1時(shí)刻的系統(tǒng)漂移影響因子，Is1是系統(tǒng)漂移后測得的漫反射光強(qiáng)，ls為測量位置信號(hào)的平均光程，cg1為在t1時(shí)刻血糖濃度，T1為真皮層溫度。

在兩個(gè)較近的位置，人體溫度變化，血糖變化相同，因此參考位置測得的光強(qiáng)為

Ir1=f(t1)Ir(lr,T1,cg1)

(2)

對式(1)和式(2)相比后取對數(shù)，得到t1時(shí)刻的位置差分吸光度A1

(3)

在t2時(shí)刻，相對于t1時(shí)刻發(fā)生了系統(tǒng)漂移、人機(jī)接口處出汗等變化，檢測到的光強(qiáng)為Is2

Is2=f(t2)Is(ls,T2,cg2)exp(-μawl)

(4)

式(4)中，T2為變化后的真皮層溫度。

同理，由于兩個(gè)位置是同步測量的，設(shè)皮膚溫度在兩個(gè)較近位置相同，皮膚表層的出汗在比較近的兩個(gè)檢測位置是同步，出汗引起的光程變化也相同，因此參考位置處的光譜信號(hào)可表示為

Ir2=f(t2)Ir(lr,T2,cg2)exp(-μawl)

(5)

對式(4)和式(5)相比后取對數(shù)，得到t2時(shí)刻的位置差分吸光度A2

(6)

根據(jù)式(3)與式(6)可以發(fā)現(xiàn)，盡管檢測過程中存在儀器系統(tǒng)漂移與表皮出汗等背景變動(dòng)，但經(jīng)位置差分處理后得到的位置差分吸光度A只包含與葡萄糖濃度、真皮層溫度相關(guān)的信號(hào)。

1.2 基于外部參數(shù)正交化方法的溫度校正

為了消除真皮層溫度變化對濃度測量光譜的干擾，對位置差分吸光度光譜進(jìn)行外部參數(shù)正交化(EPO)校正[6]。

差分吸光度光譜A可分解為有用信息和干擾信息，將光譜數(shù)據(jù)用矩陣形式表達(dá)

A=AP+AQ+R

(7)

式(7)中，P和Q分別為有用子空間和干擾子空間上的投影算子矩陣，R為濾波冗余部分，通常來源于隨機(jī)的測量噪聲，可忽略不計(jì)。

EPO方法將測量光譜投影到與外部干擾子空間正交的空間，進(jìn)而消除外部干擾對光譜的影響。因此先求出干擾子空間投影算子Q，再通過式(8)求出有用子空間投影算子P

P=E-Q

(8)

式(8)中，E為單位矩陣。

通常使用主成分分析(PCA)來提取溫度干擾空間Q[7]，具體步驟為：

首先，將含干擾信息光譜A與不含干擾信息光譜Ar做差，得到差異光譜矩陣D

D=A-Ar

(9)

對D的協(xié)方差矩陣進(jìn)行奇異值分解，得到右奇異矩陣Vs，該矩陣的每一列對應(yīng)溫度干擾空間的一個(gè)載荷向量，因此，由Vs張成的空間即為溫度干擾子空間，即Q可表示為

(10)

進(jìn)一步根據(jù)式(8)獲得有用子空間投影矩陣P。將所有光譜數(shù)據(jù)均投影到有用子空間中，獲得校正后的光譜數(shù)據(jù)，即

A*=AP

(11)

采用校正后基準(zhǔn)溫度下的光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行PLS建模，可預(yù)測所有溫度下的光譜數(shù)據(jù)。

2 模擬光譜溫度校正

2.1 蒙特卡洛模擬參數(shù)設(shè)置

考慮到在實(shí)際人體實(shí)驗(yàn)中，外界測量條件變化、人體自身生理狀態(tài)變化以及儀器自身存在的誤差等干擾會(huì)同時(shí)存在，難以保證僅溫度變化而其他干擾不變，因此為了更明確地研究EPO方法消除人體溫度變化的有效性，采用人體三層皮膚模型蒙特卡洛(Monte Carlo)模擬獲得光譜數(shù)據(jù)，模擬參數(shù)根據(jù)實(shí)際人體OGTT實(shí)驗(yàn)中體溫和血糖濃度水平設(shè)置。

Monte Carlo是一種統(tǒng)計(jì)模擬隨機(jī)抽樣的方法，廣泛應(yīng)用于模擬各種輸運(yùn)現(xiàn)象，研究光子在散射介質(zhì)中的傳播是Monte Carlo模擬的典型應(yīng)用之一。人體皮膚表皮層厚度設(shè)置為0.3 mm[8]，真皮層厚度設(shè)置為1 mm[8]，皮下組織無窮大，光子數(shù)為109，設(shè)置波長范圍為： 1 000～1 690 nm，間隔10 nm。皮膚各層的光學(xué)參數(shù)，吸收系數(shù)μa、散射系數(shù)μs、各向異性因子g和平均折射率n取自文獻(xiàn)[9]。

蒙特卡洛模擬具體分為三組，溫度與濃度“同時(shí)變化組”用于模擬實(shí)際OGTT實(shí)驗(yàn)； “溫度變化組”用于建立EPO溫度濾波矩陣； 只有濃度變化的為“濃度變化組”。各組血糖濃度與溫度參數(shù)設(shè)置如表1。

表1 三組模擬血糖濃度與溫度參數(shù)Table 1 Blood glucose concentration and temperature parameters of the three groups simulation

2.2 位置差分法處理效果分析

為了驗(yàn)證位置差分參考測量方法能夠有效地消除儀器系統(tǒng)漂移所帶來的共模干擾，這三組模擬均以入射光子數(shù)隨機(jī)變化±1%來模擬儀器系統(tǒng)漂移，獲得三層皮膚模型漫反射光強(qiáng)分布，取徑向檢測距離分別為0.5和2 mm[10]處漫反射光強(qiáng)(用光子數(shù)N計(jì)算轉(zhuǎn)化得到)，然后根據(jù)式(6)計(jì)算出差分吸光度光譜，通過與單位置光強(qiáng)光譜比較驗(yàn)證差分測量方法的有效性： 在1 000～1 690 nm波長范圍內(nèi)計(jì)算單位溫度變化引起的光譜能量變化ΔIT(差分后的ΔAT)和單位糖濃度變化引起的光譜能量變化ΔIc(差分后的ΔAc)，計(jì)算其相關(guān)系數(shù)如表2。

表2 溫度和血糖濃度變化引起光譜變化相關(guān)系數(shù)

Table 2 The correlation coefficient of spectral change caused by temperature and change caused by glucose concentration

源探距離0.5 mm處correl(ΔIT, ΔIc)=0.842 1源探距離2 mm處correl(ΔIT, ΔIc)=0.843 6位置差分后correl(ΔAT, ΔAc)=0.081 8

位置差分處理前，源探距離為0.5和2 mm的出射光強(qiáng)受儀器系統(tǒng)漂移的影響，使得溫度和血糖濃度變化的光譜信息含有共模成分，由于模擬的系統(tǒng)漂移較大(±1%入射光子數(shù)變化)，且模擬的人體體溫變化趨勢與血糖變化趨勢較為一致，因此單位置處測量的溫度光譜響應(yīng)與濃度光譜響應(yīng)相關(guān)性強(qiáng)，相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.84。而經(jīng)位置差分消除儀器系統(tǒng)漂移的共模影響后，溫度變化和濃度變化的光譜響應(yīng)相關(guān)系數(shù)僅為0.08。因此，位置差分法可有效消除儀器系統(tǒng)漂移帶來的共模干擾。

2.3 EPO方法消除溫度干擾

2.3.1 基于EPO方法進(jìn)行溫度校正的可行性

圖1(a) 僅溫度變化組ΔA(以28.4 ℃的樣品為參考，糖濃度為4 mmol·L-1)

Fig.1(a) ΔAcaused by temperature change only (based on 28.4 ℃, the glucose concentration was 4 mmol·L-1)

圖1(b) 溫度濃度同時(shí)變化組ΔA第一主成分的貢獻(xiàn)(以28.4 ℃—5.2 mmol·L-1樣品為參考)

Fig.1(b) The contribution of the first principal component of ΔAin first group (based on 28.4 ℃—5.2 mmol·L-1)

圖2(a) 僅濃度變化ΔA(以5.2 mmol·L-1的樣品為參考，溫度為30 ℃)

Fig.2(a) ΔAcaused by different blood glucose concentrations (based on 5.2 mmol·L-1, the temperature was 30 ℃)

圖2(b) 溫度、濃度同時(shí)變化組ΔA第二主成分的貢獻(xiàn)(以28.4 ℃—5.2 mmol·L-1樣品為參考)

Fig.2(b) The contribution of the second principal component of ΔAin first group (based on 28.4 ℃—5.2 mmol·L-1)

主成分分析方法中，不同主成分彼此正交。由第一、第二主成分的正交性可判斷： 溫度變化光譜和濃度變化光譜正交。進(jìn)一步通過量化分析的角度，計(jì)算單位溫度變化和單位糖濃度變化引起的吸光度變化： ΔAT和ΔAc，計(jì)算兩者內(nèi)積為1.10×10-4，極小的內(nèi)積值驗(yàn)證了溫度變化光譜和濃度變化光譜正交。

2.3.2 基于EPO溫度校正方法的有效性

通過比較EPO處理前后的吸光度光譜特征，說明該方法進(jìn)行溫度校正的有效性。

圖3(a) 校正前ΔA(以28.4 ℃—5.2 mmol·L-1組為參考)

Fig.3(a) The change ofAbefore using EPO method (based on 28.4 ℃—5.2 mmol·L-1)

圖3(b) 僅濃度變化時(shí)ΔA(以5.2 mmol·L-1組為參考)Fig.3(b) The change of A when only concentrationchanges (based on 5.2 mmol·L-1)

圖3(c) 校正后ΔA*(以28.4 ℃—5.2 mmol·L-1的樣品為參考)

Fig.3(c) The change ofA*after using EPO method (based on 28.4 ℃—5.2 mmol·L-1)

如圖3(a)所示，EPO處理前，受溫度變化的影響，吸光度變化量達(dá)到0.04～0.06。圖3(b)為不受溫度影響時(shí)的吸光度變化量，最大僅為0.008，遠(yuǎn)小于受溫度影響時(shí)的吸光度變化量。由此可見，校正前，溫度變化對光譜的干擾淹沒了反應(yīng)葡萄糖濃度變化的有用信息。

使用EPO處理圖3(a)中受溫度干擾的吸光度光譜，得到圖3(c)中吸光度光譜變化，發(fā)現(xiàn)除了在1 400～1 500 nm處存在奇異的吸收峰，在其余波長位置吸光度變化量隨血糖濃度變化呈現(xiàn)較好的梯度特征。主要是由于在1 400～1 500 nm波段存在水的強(qiáng)吸收。圖3(c)校正后光譜特征與校正前光譜差異明顯，相反，與圖3(b)不受溫度干擾的光譜特征近似，說明EPO光譜校正方法可以有效地降低溫度變化對光譜的影響，同時(shí)保留葡萄糖濃度信息。

3 血糖濃度預(yù)測模型的建立

表3 EPO校正前后建模效果對比Table 3 Comparison of the results before and after EPO correction

4 結(jié) 論

通過人體三層皮膚模型蒙特卡洛模擬獲得光譜數(shù)據(jù)，經(jīng)位置差分處理后，使用EPO方法進(jìn)行溫度校正，最后對血糖濃度進(jìn)行PLSR建模預(yù)測。驗(yàn)證了位置差分法能有效消除儀器系統(tǒng)漂移等共模干擾的影響。對差分處理后的吸光度光譜使用外部參數(shù)正交化(EPO)方法進(jìn)行校正，可以有效消除溫度對光譜的影響同時(shí)保留血糖濃度信息，提高了建模效果。在下一步的研究中，考慮將該溫度校正方法應(yīng)用于實(shí)際人體血糖濃度的測量，通過設(shè)計(jì)OGTT實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其有效性。同時(shí)可考慮使用EPO方法消除除溫度以外的其他干擾，如人機(jī)接口壓力變化等。