鹽酸多奈哌齊治療單認(rèn)知域損害型及多認(rèn)知域損害型帕金森病伴輕度認(rèn)知功能障礙臨床療效對(duì)比觀察

劉屹，仝書嚴(yán)，丁莉，高殿帥

徐州醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞與神經(jīng)生物學(xué)教研室，江蘇徐州221004

帕金森病(PD)是常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)反射障礙、肌強(qiáng)直及靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀和睡眠紊亂、焦慮抑郁、嗅覺及認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1,2]。PD伴輕度認(rèn)知功能障礙(PD-MCI)是PD最為主要的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，患者表現(xiàn)出的認(rèn)知功能損害存在明顯異質(zhì)性[3]，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力、記憶力、語言和視空間功能等單個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的復(fù)合受損[4]。研究[5,6]表明，PD-MCI可能與大腦中膽堿能神經(jīng)元的漸進(jìn)性損失和乙酰膽堿(Ach)水平降低相關(guān)，特別是顳葉、頂葉皮層和海馬中Ach水平的下降。根據(jù)受損認(rèn)知域數(shù)量和類型的不同，PD-MCI可進(jìn)一步劃分為單認(rèn)知域損害型PD-MCI(PD-MCI-SD)和多認(rèn)知域損害型PD-MCI(PD-MCI-MD)。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，PD患者的血漿HCY水平普遍偏高，可能和左旋多巴有關(guān)。高HCY不是導(dǎo)致PD的危險(xiǎn)因素，但是可以加重PD的發(fā)展。尿酸作為人體正常嘌呤核苷酸的代謝產(chǎn)物，對(duì)于多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用，其機(jī)制主要是與其抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)。乙酰膽堿酯酶(AChE)是正常腦組織中降解乙酰膽堿最主要的酶，AChE抑制劑是目前世界范圍內(nèi)治療阿爾茨海默病被應(yīng)用的最多的藥物[7]。鹽酸多奈哌齊(安理申)作為其代表藥物之一，目前已被應(yīng)用于PD-MCI的臨床治療[8,9]。但是，對(duì)于不同亞型PD-MCI患者治療效果有無差異罕有報(bào)道。本研究對(duì)比觀察了鹽酸多奈哌齊治療PD-MCI-SD、PD-MCI-MD的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月～2017年8月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院的原發(fā)性PD-MCI患者60例，男32例、女28例，年齡45～80(60.35±10.18)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①能夠在醫(yī)師的指導(dǎo)下完成所有認(rèn)知測(cè)試，聽說讀寫無障礙；②符合2012年國際運(yùn)動(dòng)障礙組織PD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)提出的帕金森病性癡呆的診斷；②其他可引起認(rèn)知功能障礙的原因，如譫妄、卒中、嚴(yán)重抑郁、代謝異常、藥物不良反應(yīng)、頭部外傷；③PD相關(guān)的共患病，如運(yùn)動(dòng)障礙或嚴(yán)重的焦慮、抑郁、白天過度嗜睡、精神障礙。根據(jù)2012年國際運(yùn)動(dòng)障礙組織PD-MCI亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將PD-MCI患者分為PD-MCI-SD組和PD-MCI-MD組，其中PD-MCI-SD組患者29例，男15例、女14例，年齡(61.4±9.8)歲，病程(58±2.8)個(gè)月，Hoehn-Yahr[11]分期2(2，3)期，帕金森病評(píng)分量表第三部分(UPDRS Ⅲ)[10]評(píng)分(25.37±8.70)分。PD-MCI-MD組患者31例，男17例、女14例，年齡(62.4±1.5)歲，病程(61.5±2.4)個(gè)月，Hoehn-Yahr分期2.1(1，4)期，UPDRSⅢ評(píng)分(26.89±5.30)分，兩組患者的性別、年齡、病程、Hoehn-Yahr分期及UPDRS Ⅲ評(píng)分等資料具有可比性。

1.2 鹽酸多奈哌齊給予方法 在常規(guī)及康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，兩組患者均加用鹽酸多奈哌齊片(安理申)，開始用藥劑量為2.5 mg，1次/天，1周后增至5 mg，1次/天，連服12周。

1.3 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時(shí)認(rèn)知功能評(píng)估 兩組患者在接受鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時(shí)，采用簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)[12]、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、數(shù)字倒背廣度測(cè)試(DSB-T)[13]、連線測(cè)試B(TMT-B)[14]、波士頓命名測(cè)試(BNT)[15,16]、聽覺語言詞語學(xué)習(xí)測(cè)試-華山版(AVLT)[17]、模仿畫鐘測(cè)試(CCT)評(píng)估認(rèn)知功能。①M(fèi)MSE：常用的篩查老年癡呆的臨床量表，包括定向、語言、計(jì)算、視空間、運(yùn)用及注意力等，總分30分，得分<26分認(rèn)為有損傷；②MoCA：對(duì)輕度認(rèn)知功能異常進(jìn)行快速篩查的評(píng)定工具，最高分為30分,≥26分屬于正常；③DSB-T：評(píng)估注意與工作記憶能力；④TMT-B：評(píng)估執(zhí)行功能；⑤BNT：采用復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院版本評(píng)估語言功能；⑥AVLT：評(píng)估記憶能力，包括短時(shí)記憶、短延遲回憶、長延遲回憶以及再認(rèn)得分；⑦CCT：評(píng)估視空間功能，畫出一個(gè)封閉圓形計(jì)1分，數(shù)字位置正確計(jì)1分，12個(gè)數(shù)字無遺漏計(jì)1分，分針時(shí)針正確計(jì)1分，總得分<4分為異常。

1.4 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時(shí)血漿HCY及血尿酸水平測(cè)定 兩組患者在接受鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時(shí)，清晨抽取空腹患者血液樣本，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血漿HCY及血尿酸水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時(shí)認(rèn)知功能比較 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時(shí)認(rèn)知功能比較見表1。由表1可知，兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前MMSE、MoCA、DSB-T、TMT-B、BNT、AVLT、CCT評(píng)分無差異；與治療前相比，兩組患者治療12周時(shí)的MMSE、DSB-T評(píng)分均升高，且PD-MCI-MD組MMSE、DSB-T評(píng)分高于PD-MCI-SD組；PD-MCI-MD組治療12周時(shí)的TMT-B評(píng)分較治療前降低，且低于治療12周時(shí)的PD-MCI-SD組。

表1 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時(shí)認(rèn)知功能比較(分)

注：與治療前相比，*P<0.05；與PD-MCI-SD組相比，#P<0.05。

2.2 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時(shí)血漿HCY及血尿酸水平比較 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時(shí)血漿HCY及血尿酸水平比較見表2。由表2可知，兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前血漿HCY及血尿酸水平無差異；PD-MCI-MD組治療12周時(shí)的血漿HCY水平較治療前降低，且低于治療12周時(shí)的PD-MCI-SD組。

表2 兩亞型組治療前、治療12周時(shí)血漿HCY及血尿酸水平比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與PD-MCI-SD組相比，#P<0.05。

3 討論

目前PD伴認(rèn)知障礙藥物治療主要包括四大類：AChE抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、復(fù)方左旋多巴、單胺氧化酶B抑制劑。這四類藥對(duì)于PD伴認(rèn)知功能障礙，特別是PD-MCI患者的治療效果目前還存在爭議。國內(nèi)外研究[18]指出，鹽酸多奈哌齊(安理申)治療組在一部分認(rèn)知功能量表測(cè)試中的評(píng)分有顯著提高。也有研究[19]結(jié)果顯示，采用鹽酸多奈哌齊(安理申)對(duì)認(rèn)知功能障礙進(jìn)行干預(yù)能延緩或阻止患者整體病情的進(jìn)一步發(fā)展。但同時(shí)也有相關(guān)研究提示鹽酸多奈哌齊對(duì)于改善認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)展為癡呆與安慰劑相比沒有顯著差異,而且鹽酸多奈哌齊的作用是有限和短暫的。目前，國內(nèi)外學(xué)者在該藥對(duì)預(yù)防PD-MCI的進(jìn)一步向癡呆進(jìn)展的療效和價(jià)值這一問題上還存在爭議[20]。所以，本研究將PD-MCI患者進(jìn)一步分型，比較鹽酸多奈哌齊對(duì)不同亞型PD-MCI患者的療效，為臨床針對(duì)不同亞型PD-MCI患者的治療提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的MoCA評(píng)分在治療前后無顯著差異，而MMSE評(píng)分有差異，這可能與MoCA、MMSE量表本身的特點(diǎn)有關(guān)。MMSE量表對(duì)于單個(gè)認(rèn)知域受損的輕度認(rèn)知障礙的篩查比較敏感，涵蓋的認(rèn)知域更廣泛、全面，分值分配更合理；MoCA量表對(duì)患者的受教育程度要求不高，對(duì)于中重度癡呆和多個(gè)認(rèn)知域受損的認(rèn)知障礙比較敏感，所涵蓋的認(rèn)知域不夠全面。

PD-MCI亞型患者所表現(xiàn)出來的單個(gè)或多個(gè)認(rèn)知域的復(fù)合受損具有明顯地異質(zhì)性，不同的認(rèn)知域既是單獨(dú)受累又存在著彼此關(guān)聯(lián)。研究[21]指出，PD-MCI患者主要以執(zhí)行功能和注意力損害為主，有部分患者出現(xiàn)記憶力損害嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為短期或即刻回憶受損，而延遲回憶受損程度較輕[22]。本研究結(jié)果表明，鹽酸多奈哌齊對(duì)PD-MCI-MD亞型患者的注意力和執(zhí)行功能有顯著改善，但是對(duì)語言、記憶力及視空間功能的改善沒有顯著效果。鹽酸多奈哌齊是典型的AchE抑制劑，通過可逆性抑制AchE引起的乙酰膽酰水解來增加受體部位的乙酰膽堿含量。膽堿能系統(tǒng)主要通過Meynert基底核向大腦皮質(zhì)輸入遞質(zhì)，調(diào)節(jié)海馬及額頂認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能。研究[23]發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙患者M(jìn)eynert基底核結(jié)構(gòu)受損，影響了膽堿能的傳遞，主要表現(xiàn)為注意力和執(zhí)行功能障礙。通過調(diào)節(jié)乙酰膽堿的含量改善PD-MCI-MD患者注意力和執(zhí)行功能損害程度，這也說明乙酰膽堿參與了PD-MCI-MD患者注意力和執(zhí)行功能障礙的發(fā)生發(fā)展，這與鹽酸多奈哌齊對(duì)扣帶回內(nèi)側(cè)、額葉區(qū)及前部皮質(zhì)的特殊親和力有很大的關(guān)系。本研究結(jié)果并沒有體現(xiàn)出鹽酸多奈哌齊對(duì)PD-MCI患者記憶力損害的改善，原因是我們選取的AVLT測(cè)試主要評(píng)估的是再認(rèn)記憶的損害情況，但是乙酰膽堿參與的是記憶中的信息保存功能，所以靈敏度不夠。

研究[24]顯示，HCY對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接的毒性作用，可以誘導(dǎo)炎癥相關(guān)因子和黏附因子在血管內(nèi)皮層下的聚集，在PD患者中水平顯著升高。此外，研究[18]發(fā)現(xiàn)HCY通過促進(jìn)氧自由基和過氧化氫的生成，不僅抑制血管的舒張功能導(dǎo)致腦部缺血缺氧，而且可抑制神經(jīng)傳導(dǎo)功能導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多奈哌齊顯著降低PD-MCI-MD患者的血漿HCY水平，提示HCY的細(xì)胞毒性作用可能是PD-MCI-MD患者認(rèn)知功能損害的輔助因素。所以，在PD-MCI-MD患者臨床治療過程中要密切觀察血漿HCY的變化情況。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊對(duì)PD-MCI-MD型患者和PD-MCI-SD型患者的療效是不同的，PD-MCI-MD型患者的總體認(rèn)知功能以及注意與執(zhí)行功能的改善優(yōu)于PD-MCI-SD型患者，因此，對(duì)于PD-MCI-MD型患者建議采用鹽酸多奈哌齊進(jìn)行治療。