帕金森病進(jìn)展速度與抑郁、睡眠障礙的相關(guān)性分析

袁德智，胡潔，趙秋葉，王謔菲，張曉天，李晉芳

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400010；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院大坪醫(yī)院健康管理中心，重慶 400042）

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要臨床癥狀包括運動癥狀（motor symptoms，MS），如運動遲緩、靜止性震顫、肌肉強直和姿勢平衡障礙等；以及非運動癥狀（nonmotor symptoms，NMS），如抑郁、睡眠障礙、嗅覺減退、焦慮和認(rèn)知障礙等［1］。流行病學(xué)顯示，PD患者抑郁、睡眠障礙、焦慮和認(rèn)知障礙的發(fā)病率分別為40%～50%［2］，65%～95%［3］，30%～49%［2］和30%［4］。其中，睡眠障礙和抑郁在PD患者NMS中發(fā)病率最高，且在PD早期即可出現(xiàn)，甚至早于MS，卻常被忽視［5-6］，因而延誤診斷和治療，降低患者的生活質(zhì)量［7］。既往研究［7］多聚焦在PD嚴(yán)重程度與NMS的關(guān)系，但關(guān)于PD進(jìn)展速度與抑郁和睡眠障礙的關(guān)系鮮有報道。本研究通過分析PD進(jìn)展速度與抑郁、睡眠障礙的關(guān)系，探討PD抑郁及睡眠障礙的危險因素，為患者病情進(jìn)展的減緩、生活質(zhì)量的改善提供詳實的臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2018年10月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科門診或住院PD患者83例，所有患者均符合中國PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）［8］，且具有一定寫作、閱讀或理解能力，以保證調(diào)查的完成和質(zhì)量。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受過腦深部電極植入術(shù)治療；（2）通過詢問病史以及相關(guān)檢查，凡合并可能影響體質(zhì)量變化的所有相關(guān)因素例如偏食、運動強度過少或過多、過度吸煙、飲酒以及其他生活不規(guī)律等，以及合并糖尿病、甲亢、腫瘤、代謝疾病、心臟病、消化道疾病、嚴(yán)重貧血、肝腎功能不全等。本研究所有參與者均簽署書面知情同意，由重慶醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)資料的收集及流程［倫理批號：（2019）No.268］。

1.2 研究方法

PD患者由至少2名具有豐富經(jīng)驗的神經(jīng)科醫(yī)生診斷檢查，且參與研究的調(diào)查人員需進(jìn)行神經(jīng)心理測試培訓(xùn)。

1.2.1 一般人口學(xué)特征調(diào)查：本研究以問卷形式記錄所有研究對象年齡、性別和受教育水平。

1.2.2 PD病情評估：本研究采用運動障礙協(xié)會修訂版帕金森統(tǒng)一量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）［9］對入組患者進(jìn)行評分，并分別記錄了UPDRS-Ⅰ～Ⅳ分?jǐn)?shù)，評估日常生活NMS，日常生活MS，運動功能和治療并發(fā)癥；此外，還采用修訂版Hoehn-Yahr分期量表（H-Y）［10］，評估PD患者運動功能，1～2級為早期，2.5～3級為中期，4～5級為晚期；在本研究中“UPDRS評分/病程”指PD進(jìn)展速度。

1.2.3 PD NMS評估：采用匹茲堡睡眠量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）［11］評估PD患者睡眠情況，總分為0～21分，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差，以PSQI評分≥8分，作為存在睡眠障礙的標(biāo)準(zhǔn)。采用漢密爾頓抑郁量表-17項（Hamilton depression scale，HAMD）［12］評估患者抑郁情況，≤7分為正常，8～17分為抑郁傾向；18～23分為肯定有抑郁癥；≥24分為嚴(yán)重抑郁癥。采用漢密爾頓焦慮量表-14項（Hamilton anxiety scale，HAMA）［13］評估PD患者焦慮情況，≤7分為正常；8～14分為焦慮傾向；≥15分為肯定焦率。應(yīng)用簡易智能精神狀態(tài)量表（minimum mental state examination，MMSE）［14］評估PD患者認(rèn)知功能狀態(tài)，認(rèn)知功能障礙界定值為文盲組≤24分，文化組（初小及以上）≤26分。采用巴氏指數(shù)量表（Barthel index，BI）［15］評估患者生活能力，0～20分為完全依賴，21～60分嚴(yán)重依賴，61～90分為中度依賴，91～99分為輕度依賴，100分為完全獨立。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入本研究的PD患者共83例，其中，男38例，女45例，年齡（69.04±9.69）歲，見表1。

2.2 PD進(jìn)展速度與抑郁和睡眠障礙的相關(guān)性

利用Pearson相關(guān)性分析探討PD進(jìn)展速度與其癥狀的相關(guān)性，結(jié)果顯示，PD進(jìn)展速度與UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y、HAMD、PSQI、HAMA評分呈正相關(guān)，與MMSE和BI評分呈負(fù)相關(guān)（表2）。運用偏相關(guān)性分析校正UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y、PSQI、HAMA后，發(fā)現(xiàn)PD進(jìn)展速度與HAMD評分無顯著相關(guān)性；校正UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y、HAMD、HAMA后，發(fā)現(xiàn)PD進(jìn)展速度與PSQI評分亦無顯著相關(guān)性，見表3。

2.3 抑郁、睡眠障礙與PD其他癥狀的關(guān)系

運用Pearson相關(guān)性分析探討抑郁或睡眠障礙與PD其他癥狀（表2中P＞ 0.05的因素）的相關(guān)性。其中，HAMD與UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、PSQI、HAMA、H-Y評分呈正相關(guān)，與BI評分呈負(fù)相關(guān)；與此相 似，PSQI評分與UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、HAMD、HAMA、H-Y評分呈正相關(guān)，與BI評分亦呈負(fù)相關(guān)，見表4。

表1 PD患者人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征Tab.1 Demographic and clinical characteristics of patients

以HAMD評分為因變量，UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、PSQI、HAMA、H-Y和BI評分為自變量納入回歸方程行逐步線性回歸分析。結(jié)果顯示，H-Y、HAMA評分與PD患者抑郁發(fā)生的風(fēng)險獨立相關(guān)。以PSQI評分為因變量，UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、HAMD、HAMA、H-Y和BI評分為自變量納入回歸方程行逐步線性回歸分析。結(jié)果顯示，UPDRS-Ⅳ、HAMA與PD患者睡眠障礙發(fā)生的危險獨立相關(guān)，見表5。

表2 PD進(jìn)展速度與PD癥狀的相關(guān)性分析Tab.2 Correlation analysis between PD progression rate and PD symptoms

表3 PD的進(jìn)展速度與抑郁、睡眠障礙的偏相關(guān)性分析Tab.3 Partial correlation analysis between PD progression rate and depression and sleep disturbance

表4 其他因素與抑郁、睡眠障礙的相關(guān)性Tab.4 Correlation of other factors with depression and sleep disorders

表5 PD患者抑郁和睡眠障礙發(fā)生的多因素線性回歸分析Tab.5 Multivariate linear regression analysis of depression and sleep disorders in PD patients

3 討論

PD起病隱匿，緩慢加重。如何有效延緩PD進(jìn)展是當(dāng)前乃至未來亟待解決的問題，目前尚無有效方法［16］。PD患者中NMS的發(fā)生率為21%，PD確診7年后升高至88%［17］，提示NMS可隨病程進(jìn)展而加重；其中，抑郁和睡眠障礙是最常見的2種NMS癥狀，且與PD病程進(jìn)展密切相關(guān)［18］。因此，探討抑郁和睡眠障礙與PD進(jìn)展速度的關(guān)系具有重要意義。

本研究中，25.1% 的PD患者存在抑郁，47.0%有抑郁傾向；63.9%存在睡眠障礙，21.7%存在焦慮，42.2% 有焦慮傾向；24.1% 存在認(rèn)知功能障礙，68.7% 存在生活依賴，這與既往研究一致［2-3，7］。本研究發(fā)現(xiàn)PD進(jìn)展速度與患者抑郁、睡眠障礙、日常生活NMS、日常生活MS、運動功能障礙、H-Y分期和焦慮呈正相關(guān)，認(rèn)知能力和生活能力呈負(fù)相關(guān)。既往研究［2，4］發(fā)現(xiàn)PD合并精神癥狀可升高運動障礙、步態(tài)異常和認(rèn)知障礙等事件發(fā)生風(fēng)險，而MS的加重又進(jìn)一步促進(jìn)了精神癥狀等NMS的進(jìn)展。故MS與NMS協(xié)同加速PD進(jìn)展，增加 PD不良事件發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。

在校正了其他癥狀影響后，PD抑郁和睡眠障礙與PD進(jìn)展速度無顯著相關(guān)性，提示抑郁和睡眠障礙可能與PD進(jìn)展速度并非獨立相關(guān)。這可能因為PD不僅累及黑質(zhì)、紋狀體多巴胺能系統(tǒng)，還累及其他多個系統(tǒng)［5，19］。由此推測，抑郁或睡眠障礙與其他NMS協(xié)同作用，共同加速了PD的進(jìn)展。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)在PD患者中抑郁和睡眠障礙與焦慮、運動功能障礙、認(rèn)知功能障礙和生活能力降低呈正相關(guān)，且抑郁與睡眠障礙亦呈正相關(guān)；另外，本研究發(fā)現(xiàn)H-Y分期和焦慮與PD抑郁的發(fā)生獨立相關(guān)，而治療引發(fā)的并發(fā)癥和焦慮與PD睡眠障礙的發(fā)生獨立相關(guān)。研究［10］發(fā)現(xiàn)，H-Y分期的增高提示PD運動功能下降，而殘疾、步態(tài)不穩(wěn)及情緒焦慮則會增加PD抑郁發(fā)生危險，加速PD病程進(jìn)展［20］。隨著PD病情進(jìn)展或長期、大劑量的左旋多巴類藥物治療，部分患者出現(xiàn)異動癥及藥效波動等治療并發(fā)癥［21］，嚴(yán)重影響其睡眠，進(jìn)而加速PD進(jìn)展。同時，PD焦慮可升高睡眠障礙事件發(fā)生風(fēng)險，故需關(guān)注PD患者左旋多巴的用法用量，并長期隨訪其治療并發(fā)癥。

本研究結(jié)果表明，抑郁及睡眠障礙與PD進(jìn)展速度密切相關(guān)，提示抑郁和睡眠障礙共同促進(jìn) PD病程進(jìn)展，這可能與大腦內(nèi)5-HT、多巴胺和中丘腦皮層覺醒等多個系統(tǒng)的受損［5，22］，進(jìn)而引起線粒體功能障礙［23］，觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使鈣穩(wěn)態(tài)失衡、誘發(fā)神經(jīng)炎癥［24］，最終加速病情進(jìn)展有關(guān)。另外，運動功能減退和焦慮是PD患者抑郁發(fā)生的獨立危險因素；而治療帶來的并發(fā)癥和焦慮是PD患者睡眠障礙發(fā)生的獨立危險因素。因此，應(yīng)在PD患者中常規(guī)評估并及早干預(yù)抑郁和睡眠障礙的發(fā)生，這對于延緩PD進(jìn)展速度具有重要臨床意義。