術(shù)前血清白蛋白水平對(duì)評(píng)估胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后的意義

張 旺，梁文全，蔡愛(ài)珍，王鵬鵬，曹 博，王保華，王 闖，莊紫偉，劉國(guó)曉，衛(wèi) 勃解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 普通外科，北京 00853；解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 00853

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neoplasm，gNEN)是一種起源于胃腸道干細(xì)胞的具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的異質(zhì)性腫瘤[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道gNEN每年發(fā)病率僅為0.5/100 000，約占所有胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的24.9%[2-5]。近年來(lái)隨著胃鏡和影像學(xué)診斷等檢測(cè)方法的普及和提高，gNEN的檢出率不斷提高[6-7]。醫(yī)護(hù)人員開(kāi)始逐漸重視gNEN的診治，但因各醫(yī)學(xué)中心患者數(shù)量相對(duì)較少，對(duì)其臨床病理特征、診療方法及預(yù)后判斷缺乏廣泛深入研究。本研究通過(guò)回顧性觀察術(shù)前血清白蛋白水平與gNEN臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，探討術(shù)前血清白蛋白對(duì)gNEN預(yù)后的影響。

資料與方法

1 樣本來(lái)源 回顧性分析2001年6月- 2017年12月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心收治的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床和病理資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)入院后行手術(shù)治療，術(shù)后病理組織學(xué)診斷明確；2)術(shù)前血清白蛋白資料完整；3)術(shù)前無(wú)輸血及輸白蛋白記錄；4)隨訪資料完整，終點(diǎn)事件和狀態(tài)明確；5)排除肝炎肝硬化、腎病綜合征等其他引起白蛋白水平降低的基礎(chǔ)疾病。按照以上標(biāo)準(zhǔn)，共有134例患者進(jìn)入本研究，其中男性112例，女性22例。

2 觀察指標(biāo) 收集患者的一般資料(性別、年齡及吸煙情況)和臨床病理資料(腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、腫瘤分類(lèi)、腫瘤分級(jí)、腫瘤CgA表達(dá)、腫瘤Syn表達(dá)、腫瘤直徑、手術(shù)方式和術(shù)后化療情況)。采集患者術(shù)前1周內(nèi)的外周靜脈血血清白蛋白資料，依據(jù)患者術(shù)前1周血清白蛋白水平，分為血清白蛋白正常組(血清白蛋白≥35 g/L)和降低組(血清白蛋白＜35 g/L)。

3 隨訪方式 采用病案檢索、門(mén)診復(fù)診和電話回訪等方式對(duì)患者或其親屬進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者的生存狀態(tài)、復(fù)發(fā)情況、死亡時(shí)間及原因等，隨訪日期截止至2018年12月，患者的生存時(shí)間為自手術(shù)日期至死亡日期或末次有效隨訪日期。150例具有術(shù)前血清白蛋白資料的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，有134例獲得隨訪并被納入最終分析，隨訪率為89.33%，隨訪時(shí)間最短為0個(gè)月(住院死亡)，最長(zhǎng)為95個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月 (95% CI：18.17 ～ 22.74)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所用數(shù)據(jù)采用EmpowerStats(易侕統(tǒng)計(jì)軟件 )和 SPSS22.0(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)進(jìn)行分析。分類(lèi)計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素預(yù)后分析，將單因素分析中顯著影響預(yù)后的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 術(shù)前血清白蛋白水平與胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者臨床病理特征的關(guān)系 本研究納入分析的134例中血清白蛋白降低組31例，正常組103例。兩組的年齡、腫瘤直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2 影響胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者術(shù)后生存的單因素和多因素分析 單因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期、手術(shù)方式和術(shù)前血清白蛋白水平影響患者術(shù)后的總生存率(P＜0.05)。多因素分析顯示術(shù)前血清白蛋白水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和手術(shù)方式為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。見(jiàn)表2。

3 術(shù)前血清白蛋白水平對(duì)患者術(shù)后生存的影響術(shù)前血清白蛋白正常組和降低組的中位生存時(shí)間分別為39個(gè)月和15個(gè)月，2年生存率分別為66.89%和43.29%，兩組總體死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.366(95% CI：0.208 ～ 0.643)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。見(jiàn)圖 1。

圖 1 血清白蛋白正常組和降低組患者的生存曲線比較Fig. 1 Kaplan-Meier curves of overall survival

討 論

血清白蛋白為外科手術(shù)前常見(jiàn)檢查指標(biāo)，是評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要血清學(xué)參考指標(biāo)之一[8-9]?；颊咝g(shù)前血清白蛋白水平與年齡、基礎(chǔ)疾病等因素相關(guān)，低血清白蛋白提示患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)消耗，耐受力較差。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，術(shù)前血清白蛋白水平與患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率呈負(fù)相關(guān)，在結(jié)直腸癌[10]、頭頸部癌[11]、肝細(xì)胞癌[12]、卵巢癌[13]、食管癌[14]等腫瘤患者中，低血清白蛋白患者的總體生存率顯著低于血清白蛋白正?；颊摺?/p>

表1 兩組患者的臨床病理資料比較Tab. 1 Comparison of clinicopathological data between the two groups (n, %)

表2 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后危險(xiǎn)因素分析Tab. 2 Prognostic risk factors of gastric neuroendocrine tumors

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率低，起病隱匿，術(shù)前血清白蛋白水平與該病的關(guān)系尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本研究中術(shù)前血清白蛋白正常組與降低組在年齡和腫瘤直徑方面有顯著差異，術(shù)前血清白蛋白降低組大于60歲患者比例為83.9%，腫瘤直徑大于4.7 cm患者比例為64.52%，在正常組兩者的比例分別為58.3%和33.98%。這一現(xiàn)象可能與老年患者身體功能下降，蛋白分解合成比例失調(diào)相關(guān)，尤其在腫瘤患者中，腫瘤增長(zhǎng)消耗大量機(jī)體蛋白，腫瘤直徑越大，消耗越嚴(yán)重。在胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，嘔吐、胃潴留、胃腸道出血及慢性腹瀉等相關(guān)癥狀也會(huì)加劇機(jī)體蛋白的消耗，造成血清白蛋白水平的下降[15-16]。本組病例中曾經(jīng)使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，結(jié)果顯示年齡(P=0.476)和腫瘤直徑(P=0.386)對(duì)預(yù)后的影響未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與既往臨床經(jīng)驗(yàn)不一致，這可能與納入數(shù)據(jù)量偏小有關(guān)，而術(shù)前血清白蛋白水平能顯著性預(yù)測(cè)患者的生存風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)gNEN患者預(yù)后具有更加敏感的臨床判斷價(jià)值。

目前針對(duì)胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療在國(guó)內(nèi)外無(wú)統(tǒng)一指南，NCCN臨床實(shí)踐指南(神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2015版)[17]和我國(guó)制訂的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專(zhuān)家共識(shí)(2016年版)[18]認(rèn)為胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)分型、腫瘤大小等病理因素采取不同的治療策略，總體上以手術(shù)治療為主。但因胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率低，病情復(fù)雜，目前能夠預(yù)測(cè)gNEN患者術(shù)后生存情況的指標(biāo)缺乏相關(guān)報(bào)道。我們團(tuán)隊(duì)既往研究顯示，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分期為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。本次研究通過(guò)擴(kuò)大樣本量，增加血清學(xué)指標(biāo)，探討影響胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術(shù)后生存的因素，結(jié)果顯示術(shù)前血清白蛋白水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和手術(shù)方式為影響全組患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

術(shù)前血清白蛋白水平檢測(cè)方便，費(fèi)用低廉，準(zhǔn)確性高，可重復(fù)檢測(cè)。術(shù)前血清白蛋白水平結(jié)合患者的病理分期可以較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)gNEN患者的術(shù)后生存情況。醫(yī)務(wù)人員針對(duì)術(shù)前血清白蛋白降低患者，尤其是病理分期較晚患者，需要采取合適的治療措施，盡量采取微創(chuàng)手術(shù)方法，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持和術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)，提高gNEN患者術(shù)后生存質(zhì)量。