1例新型冠狀病毒肺炎(重型)合并高血壓患者治療用藥的評(píng)價(jià)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王 穎，于 倩，朱 昆

吉林大學(xué)白求恩第三醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春 130033

2019年底，以湖北省武漢市為中心，我國(guó)30多個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)相繼報(bào)告了數(shù)以萬(wàn)計(jì)2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)的疑似及確診病例。該病傳染性強(qiáng)，個(gè)別患者潛伏期長(zhǎng)且存在無(wú)癥狀感染者，多數(shù)癥狀較輕。目前，COVID-19的治療以臥床休息、支持治療以及抗病毒治療、抗菌治療和中醫(yī)藥治療為主，尚無(wú)針對(duì)性治療藥物[1]。重癥患者，尤其是合并慢性基礎(chǔ)性疾病患者，預(yù)后較差，極大地增加了臨床治療難度[2]。本文總結(jié)了我院成功救治出院的1例重癥COVID-19合并高血壓患者治療用藥，為臨床治療類似病例提供參考。

1 病例資料

患者男性，62歲，2020年1月10日-1月13日在武漢逗留，1月22日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0℃，伴白痰，無(wú)痰中帶血、無(wú)呼吸困難。經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行兩次咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，診斷為新型冠狀病毒肺炎，為求進(jìn)一步診治，1月28日轉(zhuǎn)入我院。既往病史：慢性支氣管炎3年，高血壓病史2年余，血壓最高達(dá)180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，間斷口服降壓藥。無(wú)糖尿病、冠心病病史及染病史。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏76/min，呼吸28次/min，血壓149/84 mmHg，指尖血氧飽和度86%(鼻導(dǎo)管吸氧下，氧流量4 L/min)。肺部視診見(jiàn)胸廓及肋間隙正常，呼吸運(yùn)動(dòng)正常，觸診雙肺下野觸覺(jué)語(yǔ)顫減弱，無(wú)胸膜摩擦感，無(wú)皮下捻發(fā)感，叩診雙肺呈清音。腹部觸診、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。

輔助檢查：胸部CT平掃(1月22日)見(jiàn)右肺中葉片狀磨玻璃樣影，密度均勻，邊緣模糊；胸部CT平掃(1月24日)見(jiàn)右肺中、上葉及雙肺下葉片狀磨玻璃樣影，密度均勻，邊緣模糊；胸部CT平掃(1月27日)見(jiàn)雙肺肺中、上葉、及雙肺下葉片狀磨玻璃樣影，密度均勻，邊緣模糊。結(jié)合該患者流行病學(xué)史、胸部影像學(xué)表現(xiàn)及新型冠狀病毒核酸檢測(cè)呈陽(yáng)性(2次)，新型冠狀病毒肺炎診斷明確，依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》分型標(biāo)準(zhǔn)為重型(診斷依據(jù)：指尖血氧飽和度＜93%)；慢性支氣管炎；高血壓病3級(jí)(很高危)。治療方案包括抗病毒、抗炎、抗細(xì)菌治療、呼吸支持(無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)正壓輔助通氣)及降壓對(duì)癥等治療，具體用藥見(jiàn)表1。

2月19日，患者體溫36.5℃，血氧飽和度95%(脫氧)，心率80/min，呼吸17次/min，血壓121/75 mmHg，余查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征，2次復(fù)查新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性，治愈出院。

2 討論

2.1 抗病毒藥物治療評(píng)價(jià) 患者1月28日轉(zhuǎn)入我院，依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(以下簡(jiǎn)稱《診療方案》)分型標(biāo)準(zhǔn)為重型(指尖血氧飽和度＜93%)。入院后予以口服洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾聯(lián)合重組人干擾素α2b注射液霧化吸入的聯(lián)合抗病毒方案，治療療程為10 d。COVID-19與引起嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征(MERS-CoV)的冠狀病毒基因序列有相似性。單用或聯(lián)用洛匹那韋/利托那韋、重組人干擾素α2b注射液霧化方案均曾用于SARS和MERS感染[3-7]。體外實(shí)驗(yàn)顯示阿比多爾對(duì)新型冠狀病毒有抑制作用。因此，以往針對(duì)冠狀病毒的治療經(jīng)驗(yàn)對(duì)當(dāng)前COVID-19的治療有一定參考價(jià)值[8]。患者救治期間，國(guó)內(nèi)外對(duì)于COVID-19治療研究較為有限，抗病毒藥物選擇主要參考《診療方案(試行第一版)》，其藥物選擇以及用藥療程符合當(dāng)時(shí)最新臨床診療方案。雖然診療方案快速更新，但對(duì)于3種抗病毒藥物聯(lián)合使用仍存在一定不確定性，如《診療方案(試行第六版)》推薦的聯(lián)合用藥方案僅為利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，并明確指出“不建議同時(shí)應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物”。對(duì)于后續(xù)治療，臨床可結(jié)合患者具體病情，依據(jù)最新診療方案擬定抗病毒藥物治療方案。

表1 主要治療藥物

2.2 糖皮質(zhì)激素治療評(píng)價(jià) 依據(jù)《診療方案(試行第六版)》，對(duì)于疾病進(jìn)行性惡化機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度激活狀態(tài)的患者，可在短期內(nèi)(3 ～ 5 d)酌情使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過(guò)相當(dāng)于甲潑尼龍1 ～2 mg/(kg·d)。入院第2天，患者病情進(jìn)行性惡化，肺部感染重合并呼吸功能不全，當(dāng)天給予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針，80 mg，2次/d，靜脈滴注。隨后2 d給予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針，40 mg，2次/d，靜脈滴注。為避免大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)清除病毒的延緩作用，給予血必凈注射液治療，符合診療方案要求。

2.3 抗菌藥物治療評(píng)價(jià) 患者入院時(shí)，CT示雙肺肺中、上葉、及下葉片狀磨玻璃樣影，密度均勻，邊緣模糊；中性粒細(xì)胞百分比略增高；降鈣素原正常；考慮病毒感染以及合并使用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致免疫功能抑制繼發(fā)細(xì)菌感染，完善細(xì)菌學(xué)檢測(cè)同時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢哌酮/舒巴坦治療，預(yù)防細(xì)菌感染導(dǎo)致肺部炎癥加重及通氣功能障礙。雖然后期新版診療方案中不建議使用抗菌藥物，但疑似出現(xiàn)繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)予以廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。診療方案建議，經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇應(yīng)參考地區(qū)、醫(yī)院細(xì)菌耐藥情況。我院COVID-19療區(qū)主要致病菌耐藥率較低、患者近1個(gè)月未使用廣譜抗菌藥物，因此該患者多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)較低，經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》和《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》可使用呼吸喹諾酮類、含酶抑制劑類、三代頭孢菌素等廣譜抗菌藥物。該患者抗菌藥物選擇頭孢哌酮/舒巴坦，療程為12 d，符合診療方案和相關(guān)指南。

2.4 慢性基礎(chǔ)性疾病治療 1)高血壓：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)是ACE的同源物，在包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭等心血管疾病中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)[9]，ACE2是SARS-CoV和COVID-1感染的重要靶點(diǎn)。目前對(duì)于ACEI類藥物能否致使ACE2的表達(dá)上升仍缺少臨床數(shù)據(jù)，對(duì)高血壓患者是否需要停用ACEI類藥物也存在較大爭(zhēng)議。患者目前高血壓(3級(jí))，既往應(yīng)用苯磺酸氨氯地平聯(lián)合替米沙坦降壓治療，為積極控制病情，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓情況下停用替米沙坦，符合當(dāng)前治療需求，較為合理。2)慢性支氣管炎：乙酰半胱氨酸可以分解痰液，加強(qiáng)肺部廓清能力；孟魯司特調(diào)節(jié)氣道反應(yīng)性，改善通氣功能；氨溴索促進(jìn)痰液排出，降低因痰液無(wú)法排出所致細(xì)菌感染。治療方案較為合理。

2.5 其他治療 患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素期間，存在乏氧和感染應(yīng)激，具有應(yīng)激性潰瘍風(fēng)險(xiǎn)，口服質(zhì)子泵抑制劑；根據(jù)NRS2002評(píng)分，針對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況差、低蛋白狀況，給予營(yíng)養(yǎng)支持治療，較為合理。

2.6 用藥監(jiān)護(hù) 洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、重組人干擾素α2b注射液霧化吸入用于新型冠狀病毒肺炎均為超說(shuō)明書(shū)用藥。在救治工作中藥師密切監(jiān)護(hù)患者病情轉(zhuǎn)歸和不良反應(yīng)，為臨床醫(yī)生提供用藥相關(guān)信息。洛匹那韋/利托那韋和CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑之間可能存在藥物相互作用，臨床應(yīng)用此類藥物需要格外注意，尤其是心血管疾病、腫瘤、失眠患者。研究指出，洛匹那韋禁止同鎮(zhèn)靜催眠藥(咪達(dá)唑侖、三唑侖)、HMG-CoA還原酶抑制劑(阿托伐他汀、辛伐他汀)聯(lián)合使用[10]；二氫吡啶類鈣通道阻滯劑降壓藥、抗心律失常藥物(胺碘酮)、抗凝藥(利伐沙班、華法林)、抗腫瘤藥等應(yīng)謹(jǐn)慎使用。洛匹那韋/利托那韋血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)89.2% ～ 91.6%，對(duì)于低蛋白血癥患者予積極改善營(yíng)養(yǎng)、糾正血漿白蛋白水平。除此之外，洛匹那韋/利托那韋及重組人干擾素均存在不同程度肝損害作用，治療期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)COVID-19患者的肝功能情況[11]。

重組人干擾素為基因重組蛋白，分子量(2 ～16)×104，霧化給藥后經(jīng)肺部吸收量較低。研究顯示，與皮下注射相比，α-干擾素注射劑霧化給藥相對(duì)生物利用度不到1%[12]。相對(duì)于全身用藥，重組人干擾素霧化吸入相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道較少，偶見(jiàn)一過(guò)性低度發(fā)熱。藥師建議密切監(jiān)測(cè)霧化給藥對(duì)患者口、鼻、咽、胃腸道的刺激性，導(dǎo)致惡心、嘔吐、口腔炎等情況。

研究顯示，應(yīng)激和焦慮等導(dǎo)致兒茶酚胺升高，以及ACE2途徑因素，均可導(dǎo)致血壓升高；而COVID-19重癥患者存在消耗及攝入不足，電解質(zhì)紊亂狀況可能導(dǎo)致血壓下降[13]。所以，高血壓病情較為復(fù)雜，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血壓水平，查找血壓波動(dòng)誘因，及時(shí)調(diào)整降壓方案。

綜上所述，在治療過(guò)程中，臨床應(yīng)密切關(guān)注患者具體病情，遵循診療方案制訂用藥計(jì)劃，積極應(yīng)對(duì)潛在治療風(fēng)險(xiǎn)。鑒于新型冠狀病毒為全新病毒，對(duì)于合并慢性基礎(chǔ)性疾病患者，臨床藥物治療更為復(fù)雜，仍為探索階段，還有待更進(jìn)一步的深入研究。