系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征

李 喆 許書添 胡偉新 周 云 周玉超 姜 雪 李世軍

重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病情快速進(jìn)展，多器官受累嚴(yán)重，常需要大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、聯(lián)合多種免疫抑制劑[1]、甚至血漿置換[2]、干細(xì)胞移植[3]等特殊治療。該類患者為繼發(fā)免疫缺陷和感染的高危人群[4]。在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療期間通常要經(jīng)歷抗感染、抗休克、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、機(jī)械通氣、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、腸內(nèi)外營養(yǎng)支持等過程。需要長期的醫(yī)療支持和護(hù)理。隨著重癥醫(yī)學(xué)治療理念和搶救技術(shù)的不斷進(jìn)步，大部分ICU患者可從早期危重癥打擊下存活下來，28d病死率明顯下降，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)有部分患者進(jìn)展為慢性危重癥狀態(tài)，1年病死率>50%[5]。既往文獻(xiàn)中曾以ICU獲得性肌無力、免疫麻痹、慢性危重癥來描述其臨床特征。2012年重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提出持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征(PICS)的新理念來總結(jié)上述患者的特點[6]。SLE治療過程中出現(xiàn)PICS的患者，合并多臟器功能不全，病情復(fù)雜，需要權(quán)衡控制狼瘡病情活動和繼發(fā)感染的風(fēng)險，治療棘手，預(yù)后差，臨床上亟需重視。因此，本文回顧性分析SLE并發(fā)PICS患者的臨床特征及預(yù)后，探討其影響預(yù)后的危險因素。

對象和方法

研究對象2010年7月至2018年7月在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心ICU住院的患者4 668例，選取ICU時間>14d的SLE患者96例，均符合1997年修訂的美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)關(guān)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且存在腎臟損害。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>70歲；(2)慢性腎臟病(CKD) 5D期已開始規(guī)律透析；(3)臨床資料不完整。根據(jù)文獻(xiàn)報道結(jié)合我們實驗室檢查實際情況，制定PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)ICU住院時間>14d；(2)C反應(yīng)蛋白(CRP)>50 mg/L；(3)總淋巴細(xì)胞計數(shù)(TLC)<0.8×109個/L；(4)住院期間血清白蛋白(Alb)<30 g/L，體重減輕>10%或體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<18 kg/m2。將納入患者分成兩組：PICS組(61例)，和非PICS組(35例)(圖1)。

圖1 SLE合并PICS患者篩選流程SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；PICS：持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征；ICU：重癥監(jiān)護(hù)病房；CKD：慢性腎臟病

臨床資料及實驗室指標(biāo)記錄患者的年齡、性別、ICU住院時間、SLE病史、腎活檢病理，器官損害包括皮膚、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、心臟、腎臟、血液和神經(jīng)等系統(tǒng)損害和入住ICU前2個月免疫抑制劑的種類及劑量，ICU期間的合并癥及并發(fā)癥。實驗室指標(biāo)包括CRP、TLC、CD3+、CD4+、CD8+、CD20+淋巴細(xì)胞計數(shù)、Alb、球蛋白、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、補(bǔ)體C3、C4、ANA、A-dsDNA、抗心磷脂抗體(ACL)、狼瘡抗凝因子(LA)、24h尿蛋白定量。計算SLE疾病活動指數(shù)(SLE-DAI)以及急性生理與慢性健康(APACHE)Ⅱ評分。

相關(guān)定義肺部感染和重癥肺部感染的診斷參照美國感染疾病協(xié)會/美國胸科協(xié)會(IDSA/ATS)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。根據(jù)Sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)定義膿毒癥[9]。根據(jù)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)定義ARDS[10]。

統(tǒng)計學(xué)方法采用《SPSS 19.0》統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。根據(jù)數(shù)據(jù)是否正態(tài)，組間比較選用t檢驗或Mann-Whitney 非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher精確檢驗?；颊呱媛什捎美肒aplan-Meier法分析及Log-Rank檢驗。采用單因素COX回歸模型計算各個因素的風(fēng)險比值(HR)，并將單因素P<0.1的變量納入多因素COX回歸模型，以進(jìn)一步明確獨立預(yù)后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料本研究共納入ICU住院時間>14d的SLE患者96例，PICS發(fā)生率為63.54%。PICS組患者ICU住院時間較非PICS組長(P=0.012)。兩組基線資料中CRP、PCT、IL-6等炎癥指標(biāo)PICS組明顯高于非PICS組，TLC、CD3+、CD4+、CD8+、CD20+淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯低于非PICS組(P<0.01)。但兩組患者Alb、球蛋白、IgG等無明顯差異。PICS組Hb、PLT、SCr、BUN水平低于非PICS組(P<0.05)，提示PICS組血液系統(tǒng)損傷較重，而非PICS組腎功能損傷較重。補(bǔ)體C3、C4水平PICS組偏高(P<0.05)，抗dsDNA陽性比例偏低(P=0.01)，SLE-DAI評分低于非PICS組(P=0.027)。而狼瘡受累器官數(shù)、ANA、LA、抗C1q抗體陽性比例、24h尿蛋白定量兩組無明顯差異。入住ICU前2個月潑尼松累計用量PICS組多于非PICS組患者(P=0.025)。但大劑量類固醇激素沖擊比例、免疫抑制劑使用種類無明顯差異。合并膿毒癥、ARDS、需要機(jī)械通氣患者的比例，PICS組均明顯高于非PICS組(P<0.01)。兩組患者的年齡、性別、SLE病程、NT-proBNP水平、CRRT治療比例、APACHE-Ⅱ評分、神經(jīng)精神性狼瘡、血栓性微血管病等無明顯差異(表1)。

表1 PICS組與非PICS組患者基線資料比較

續(xù)表1PICS組(n=61)非PICS組(n=35)P Ⅳ型17(27.87)10(28.57) Ⅴ型4(6.56)2(5.71) Ⅳ+Ⅴ型15(24.59)4(11.43) Ⅴ+Ⅲ型03(8.57) 未行腎活檢24(39.34)14(40.00)

PICS：持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；CRP：C反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；IL-6：白細(xì)胞介素6；TLC：總淋巴細(xì)胞計數(shù)；Alb：血清白蛋白；IgG：免疫球蛋白G；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；SCr：血清肌酐；BUN：血尿素氮；ANA：抗核抗體；LA：狼瘡抗凝因子；ACL：抗心磷脂抗體；SLE-DAI：SLE疾病活動指數(shù)；APACHEⅡ:急性生理與慢性健康評分Ⅱ;ARDS：急性呼吸窘迫綜合征;CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療

感染病原學(xué)分析PICS組患者重癥肺部感染比例明顯高于非PICS組(24.0%vs3.0%，P= 0.001)，革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及二重感染比例較非PICS組明顯升高(P=0.001)，真菌感染的比例也高于非PICS組(P=0.015)。病毒和結(jié)核分枝桿菌感染比例兩組無明顯差異，在肺部感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、顱內(nèi)感染、口腔真菌感染、導(dǎo)管相關(guān)血流感染等感染部位上亦無明顯差異(表2)。

臨床預(yù)后本研究96例患者均進(jìn)行了隨訪，28天生存率和1年生存率PICS組為73.77%和55.74%，非PICS組為100%和88.57%。隨訪至2020年1月，失訪9例，中位隨訪時間49(18，85.5)月。PICS組隨訪期間死亡30例，24例進(jìn)展至維持性血液透析，累計生存率為50.82%，腎臟存活率為31.15%，中位腎生存時間3(0.5，41)月。非PICS組隨訪期間死亡5例，16例進(jìn)展至維持性血液透析，累計生存率為85.71%，腎臟存活率為45.71%，中位腎生存時間9(1，39.5)月。兩組患者累計生存率經(jīng)Log-Rank檢驗進(jìn)行比較，χ2=11.308，P=0.001(圖2)，臨床隨訪轉(zhuǎn)歸見圖3。

表2 PICS組與非PICS組感染部位和感染病原體比較

PICS:持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征

圖2 PICS組與非PICS組生存曲線對比PICS:持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征

圖3 PICS組(A)與非PICS組(B)臨床轉(zhuǎn)歸對比PICS:持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征

預(yù)后因素分析對影響PICS組患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析。單因素COX回歸分析顯示，ICU期間APACHE-Ⅱ評分、TLC、Alb、PLT、BUN以及出院時CRP水平是SLE合并PICS患者死亡的危險因素。多因素COX模型發(fā)現(xiàn)，ICU期間APACHEⅡ評分、TLC是SLE合并PICS患者死亡的獨立危險因素(表3)。對影響SLE非PICS組患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析。單因素COX回歸分析顯示狼瘡受累器官數(shù)、SLE-DAI評分是SLE非PICS患者死亡的危險因素。多因素COX模型發(fā)現(xiàn)狼瘡受累器官數(shù)是SLE非PICS患者死亡的獨立危險因素(表3)。

討 論

2012年Gentile等[6]提出了PICS的概念來描述慢性危重癥患者的臨床特征。PICS是指燒傷、創(chuàng)傷、感染等多種損傷因素導(dǎo)致的，以ICU住院時間長、持續(xù)的炎癥反應(yīng)、免疫抑制、蛋白質(zhì)高分解代謝為特點的一組臨床綜合征，通常表現(xiàn)為營養(yǎng)不良、反復(fù)院內(nèi)感染(如繼發(fā)肺部感染、導(dǎo)管相關(guān)血流感染風(fēng)險增高)、呼吸機(jī)依賴和精神障礙等，病死率較高[11]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報道中重癥胰腺炎合并PICS患者累積生存率為57.48%[12]，腸瘺合并PICS患者累積生存率為71.71%[13]，化療后肺部感染的惡性腫瘤PICS患者院內(nèi)存活率為77.27%[14]。本研究的SLE患者PICS累積生存率為50.82%，預(yù)后更差。

表3 COX回歸分析影響SLE患者死亡的危險因素

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；PICS：持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征；APACHEⅡ:急性生理與慢性健康評分Ⅱ;SLE-DAI：SLE疾病

活動指數(shù)；TLC：總淋巴細(xì)胞計數(shù)；BUN：血尿素氮；CRP：C反應(yīng)蛋白

隨著ICU住院時間延長，患者轉(zhuǎn)為慢性危重癥。持續(xù)的器官功能障礙、組織細(xì)胞不斷損傷導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式(DAMPs)源源不斷釋放，通過RIG-1樣受體、NOD樣受體或Toll樣受體等，誘導(dǎo)促炎反應(yīng)持續(xù)產(chǎn)生。同時感染等因素可阻礙未成熟骨髓細(xì)胞分化成免疫細(xì)胞，而蓄積成為骨髓源抑制性細(xì)胞(MDSC)，通過促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞反應(yīng)性，表達(dá)IL-10、誘導(dǎo)Treg細(xì)胞活化等途徑，引發(fā)免疫抑制。持續(xù)的炎癥反應(yīng)和免疫抑制導(dǎo)致細(xì)胞因子失衡，釋放大量炎癥介質(zhì)、兒茶酚胺等應(yīng)激性激素，導(dǎo)致高分解代謝，進(jìn)而體重下降、肌肉分解、營養(yǎng)不良[7,15]。

本研究觀察的SLE合并PICS具有以下特點：以重癥肺部感染(24.0%)為突出表現(xiàn)，多合并ARDS(34.43%)、膿毒癥(21.31%)、接受機(jī)械通氣治療(45.90%)、感染病原體種類繁雜、二重感染比例高(36.07%)。與其他重癥患者不同的是本研究患者長期接受免疫抑制劑治療，甚至接受多次大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊或多種免疫抑制劑聯(lián)用。糖皮質(zhì)激素可抑制巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的活化、增殖、分化和存活，促進(jìn)T細(xì)胞凋亡[16]。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可降低體內(nèi)外的殺滅真菌和細(xì)菌的能力，增加感染風(fēng)險[4,17]。重癥感染患者出現(xiàn)的MDSC增多、巨噬細(xì)胞功能障礙及T淋巴細(xì)胞進(jìn)一步減少使患者進(jìn)入免疫麻痹狀態(tài)，增加二重感染的發(fā)生率[18]。而并發(fā)PICS使患者在原有免疫抑制基礎(chǔ)上雪上加霜，病情進(jìn)一步惡化。另外大劑量糖皮質(zhì)激素和持續(xù)的炎癥反應(yīng)均會導(dǎo)致全身肌肉蛋白處于高分解代謝狀態(tài)[19]。上述因素疊加，導(dǎo)致SLE合并PICS較非PICS患者狼瘡活動程度下降，腎功能損傷較輕，但預(yù)后更差的反常情況。

本研究發(fā)現(xiàn)SLE合并PICS患者不僅累計生存率較低，腎臟存活率也明顯低于非PICS患者。而單因素COX回歸模型中發(fā)現(xiàn)PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的TLC、Alb、CRP均能影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，BUN水平也一定程度上反映了患者的分解代謝情況。PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)在SLE人群中得到了進(jìn)一步驗證，可用于識別預(yù)后不良的SLE患者。僅有APACHE II評分和TLC是影響SLE合并PICS患者死亡的獨立危險因素，提示免疫功能尤其是淋巴細(xì)胞的變化在影響SLE合并PICS患者預(yù)后中的重要地位[20]。

在SLE的治療上，要辯證地把握SLE病情活動和免疫抑制的關(guān)系，嚴(yán)密監(jiān)測糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑的副作用[21-22]。本研究中非PICS組患者SLE活動程度較高，腎臟損傷也較重，但累計生存率和腎臟存活率卻優(yōu)于PICS組，提示在SLE病情活動情況下，是否要進(jìn)行大劑量激素沖擊及調(diào)整免疫抑制劑種類，不僅需要考慮當(dāng)時的SLE活動程度，也需要綜合患者的免疫和營養(yǎng)水平，評估繼發(fā)感染的風(fēng)險。在調(diào)整免疫抑制劑治療后，需要繼續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測患者的免疫和營養(yǎng)水平的變化，熟悉SLE患者、免疫缺陷患者的感染特點[4,17]，盡早發(fā)現(xiàn)潛在感染，規(guī)范抗生素應(yīng)用，減少二重感染。

本研究是目前國內(nèi)外PICS的文獻(xiàn)報道中第一篇針對SLE患者的研究，也是第一篇在免疫抑制劑治療人群中的研究，為后續(xù)在其他重癥腎臟病患者的研究奠定了基礎(chǔ)。本研究結(jié)果提示，在SLE的治療中應(yīng)避免出現(xiàn)PICS[23]。本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏小，部分患者失訪。由于大部分患者前期治療分別在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，缺乏SLE起病至PICS發(fā)病期間完整且統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的臨床數(shù)據(jù)，難以明確SLE患者PICS發(fā)病的獨立相關(guān)因素。而SLE患者多合并低蛋白血癥[24]，SLE活動時淋巴細(xì)胞水平降低[25]而CRP輕度升高[26]，免疫抑制劑的使用也會影響淋巴細(xì)胞和CRP水平，上述因素均提示目前PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)中各項的數(shù)值可能并不完全適用于SLE患者。本研究入組患者均為ICU住院時間>14d者，對于ICU中重癥SLE的整體特征，還有待后續(xù)進(jìn)一步研究。

綜上所述，SLE合并PICS的患者ICU住院時間較長，繼發(fā)感染風(fēng)險大，累計生存率及腎臟存活率均偏低。SLE的治療需要根據(jù)免疫和營養(yǎng)水平情況制訂免疫抑制劑治療方案，嚴(yán)密監(jiān)測各類感染的風(fēng)險。