消癌平聯(lián)合化療對(duì)乳腺癌療效及安全性的研究進(jìn)展

莫俊賢，李暢波，謝慶茂，楊鈞銘

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第七醫(yī)院胸外科，廣西 梧州）

0 引言

乳腺癌為女性中最常見的惡性腫瘤，我國(guó)乳腺癌新發(fā)例數(shù)位于女性中首位，其每年死亡病例位于癌癥相關(guān)死亡病例第六位[1]。乳腺癌治療主要為綜合治療，化療作為其中重要的一環(huán)，但是化療會(huì)同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞及人體正常細(xì)胞，從而出現(xiàn)例如脫發(fā)、惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害等副反應(yīng)，從而影響患者正常生活，嚴(yán)重時(shí)危及患者生命。

消癌平口服制劑或注射液的主要成分均為中藥中的通關(guān)藤提取物，是用于惡性腫瘤治療的輔助中醫(yī)藥物，楊秦[2]等學(xué)者通過(guò)測(cè)定乳腺癌患者術(shù)前化療對(duì)癌細(xì)胞中增殖、侵襲基因mRNA 和血管新生分子蛋白的含量，指出消癌平聯(lián)合化療可增加乳腺癌患者侵襲抑制基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制機(jī)體腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移。吳念江[3]等學(xué)者也通過(guò)對(duì)比乳腺癌化療患者使用消癌平后測(cè)定其免疫功能、炎癥因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平變化，指出消癌平能有效提高患者免疫力，與化療聯(lián)用時(shí)可降低化療毒副反應(yīng)。本研究通過(guò)對(duì)所有有關(guān)消癌平在乳腺癌治療研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合整理，針對(duì)消癌平聯(lián)合化療與單純化療兩種治療方案比較，用Meta 分析的方法來(lái)評(píng)價(jià)其在乳腺癌患者治療中的效果以及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)

檢索時(shí)間為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2019 年12 月1 日。英文數(shù)據(jù)庫(kù)為Pubmed、Embase、Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫(kù)為萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)、維普。

1.1.2 檢索詞

英文數(shù)據(jù)庫(kù)使用xiaoaiping、breast neoplasms、breast cancer；中文數(shù)據(jù)庫(kù)使用消癌平、乳腺癌、乳腺惡性腫瘤。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究對(duì)象：病理診斷為乳腺癌的患者；2）干預(yù)及對(duì)照措施：實(shí)驗(yàn)組為消癌平聯(lián)合化療，對(duì)照組為單純化療。3）評(píng)價(jià)指標(biāo)：有效率、惡心嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制現(xiàn)象、肝功能損害。4）研究類型：隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述文獻(xiàn)；2）數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)不可用的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

分別由兩名研究者獨(dú)立按上述標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并用Jadad 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分1-2 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，總分3 分及以上則為高質(zhì)量文獻(xiàn)（圖1）。然后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，若有爭(zhēng)議則通過(guò)協(xié)商解決，若無(wú)法達(dá)成統(tǒng)一，則由第三位研究者介入決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用的為Revman5.3 軟件，先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤ 50%，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)二分類變量則采用比值比(risk ratio，RR)來(lái)表示，均采用 95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。

1.5 觀察指標(biāo)

1）臨床療效評(píng)判：參照“國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)實(shí)體瘤通用療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)變化(NC)以及疾病進(jìn)展(PD)4 個(gè)等級(jí)。其中有效定義為：CR+PR；2）惡心嘔吐：發(fā)生需要治療的惡心嘔吐，無(wú)或輕微惡心不屬于此范疇；3）脫發(fā)：出現(xiàn)明顯脫發(fā)，無(wú)脫發(fā)或輕微脫發(fā)不屬于此范疇；4）骨髓抑制：出現(xiàn)白細(xì)胞減少和/或血小板下降等骨髓抑制現(xiàn)象；5）肝功能損傷。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本次研究共檢索到74 篇中、英文文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后，共7 篇文獻(xiàn)[4-10]納入本次meta 分析（圖1）。其中英文文獻(xiàn)1 篇，中文文獻(xiàn)6 篇，消癌平聯(lián)合化療組共280 名患者，單純化療組為283 名患者，所納入患者一般情況及Jadad 評(píng)分如下所示（表1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 有效率

共有4 篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了兩組之間的療效情況，有效例數(shù)定義為：完全緩解+部分緩解的總例數(shù)，例數(shù)共142 例，有效例數(shù)為100 例；單純化療組總觀察例數(shù)為143 例，有效例數(shù)為72 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.31，I2=16%，采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量RR=1.40，95%CI(1.15，1.69)，Z=3.42，P=0.0006，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為兩種方案對(duì)于治療乳腺癌的總有效率不同，消癌平聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組（圖2）。

圖2 消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組治療乳腺癌患者有效率比較的Meta 分析的森林圖

圖3 消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組治療乳腺癌患者脫發(fā)事件比較的Meta 分析的森林圖

圖4 消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組治療乳腺癌患者出現(xiàn)惡心、嘔吐事件比較的Meta 分析的森林圖

表1 納入Meta 分析的7 篇文獻(xiàn)的一般情況及Jadad 評(píng)分

2.2.2 脫發(fā)

共有4 篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了兩組之間的脫發(fā)情況，消癌平聯(lián)合化療組總觀察例數(shù)共165 例，明顯脫發(fā)例數(shù)為21 例；單純化療組總觀察例數(shù)為167 例，明顯脫發(fā)例數(shù)為36 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.69，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量RR=0.60，95%CI(0.38，0.95)，Z=2.18，P=0.03，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為兩種方案治療乳腺癌過(guò)程中的脫發(fā)發(fā)生率不同，消癌平聯(lián)合化療組少于單純化療組（圖3）。

2.2.3 惡心、嘔吐

共有5 篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了兩組之間的惡心、嘔吐情況，消癌平聯(lián)合化療組總觀察例數(shù)共198 例，明顯惡心、嘔吐例數(shù)為36 例；單純化療組總觀察例數(shù)為201 例，明顯惡心、嘔吐例數(shù)為70 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.69，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量RR=0.53，95%CI(0.38，0.73)，Z=3.88，P=0.0001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為兩種方案治療乳腺癌過(guò)程中的惡心、嘔吐發(fā)生率不同，消癌平聯(lián)合化療組少于單純化療組（圖4）。

2.2.4 骨髓抑制現(xiàn)象

圖5 消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組治療乳腺癌患者骨髓抑制事件比較的Meta 分析的森林圖

圖6 消癌平聯(lián)合化療組與單純化療組治療乳腺癌患者肝功能損害比較的Meta 分析的森林圖

共有5 篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了兩組之間的骨髓抑制情況，消癌平聯(lián)合化療組總觀察例數(shù)共198 例，出現(xiàn)骨髓抑制例數(shù)為50 例；單純化療組總觀察例數(shù)為201 例，出現(xiàn)骨髓抑制例數(shù)為79 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.30，I2=19%，采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量RR=0.65，95%CI(0.50，0.83)，Z=3.36，P=0.0008，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為兩種方案治療乳腺癌過(guò)程中的骨髓抑制發(fā)生率不同，消癌平聯(lián)合化療組少于單純化療組（圖5）。

2.2.5 肝功能損害

共有3 篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了兩組之間的肝功能損害情況，消癌平聯(lián)合化療組總觀察例數(shù)共129 例，出現(xiàn)肝功能損害例數(shù)為4 例；單純化療組總觀察例數(shù)為131 例，出現(xiàn)肝功能損害例數(shù)為19 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.52，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量RR=0.23，95%CI(0.09，0.63)，Z=2.87，P=0.004，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為兩種方案治療乳腺癌過(guò)程中的肝功能損害發(fā)生率不同，消癌平聯(lián)合化療組少于單純化療組（圖6）。

3 討論

乳腺癌是女性目前最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及發(fā)病趨勢(shì)在長(zhǎng)期高居首位[11]，其新發(fā)病例數(shù)甚至占女性新發(fā)惡性腫瘤例數(shù)的30%[12]。許多患者需通過(guò)術(shù)前或術(shù)后的化療獲益，化療已然成為了乳腺癌綜合治療中重要的組成部分。但其隨之而來(lái)的諸多副作用可對(duì)患者造成不同程度的身心損害，使患者的依從性降低，從而影響化療療效。因此，尋找乳腺癌患者化療過(guò)程中的聯(lián)合用藥以提高藥效、減少毒副作用、改善生活質(zhì)量尤其重要。

中醫(yī)藥是中華文明智慧的結(jié)晶，其多種活性成分在惡性腫瘤的治療中能起到增效降毒的作用，充分運(yùn)用和弘揚(yáng)中醫(yī)藥文化與中醫(yī)藥技術(shù)必定有利于現(xiàn)代疾病的診治。近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤也成為當(dāng)代中醫(yī)藥研究焦點(diǎn)。消癌平主要成分為通關(guān)藤提取物，通關(guān)藤具有清熱解毒、消炎、抗癌等功效，收錄于《中華人民共和國(guó)藥典》2010 版。目前多個(gè)研究[3,13,14,16]從細(xì)胞及分子水平已證實(shí)消癌平具有明顯抗癌作用。消癌平注射液可以下調(diào)腫瘤細(xì)胞VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-2 等表達(dá)，同時(shí)激活p53 基因的表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，以及使癌細(xì)胞瘤體細(xì)胞主要停留在G1 期，使癌細(xì)胞往正常細(xì)胞分化，其與化療藥物聯(lián)合使用并能提高化療藥物的療效。消癌平目前已在臨床廣泛應(yīng)用于肺癌[15]、消化道惡性腫瘤[14-17]、卵巢癌[18]、肝癌[19]、多發(fā)性骨髓瘤[20]等多種惡性腫瘤的輔助治療。

本研究所納入的7 篇文獻(xiàn)性Meta 分析結(jié)果提示，消癌平聯(lián)合化療對(duì)乳腺癌的治療效果優(yōu)于單純化療治療，以及有一定的減輕副反應(yīng)的作用。其中在有效率方面[RR=1.40，95%CI(1.15，1.69)，P=0.0006]，聯(lián)合用藥組的完全緩解人數(shù)及部分緩解人數(shù)占比例明顯高于對(duì)照組，證實(shí)了消癌平的增效作用。在化療副作用例如脫發(fā)、惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害等方面，聯(lián)合用藥組的發(fā)生例數(shù)占比明顯少于對(duì)照組，RR 值均小于1，95%CI 均未跨過(guò)1，P 值均小于0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有顯著差異；其中在肝功能損害的Meta 分析中可以看到其[RR=0.23，95%CI(0.09，0.63)， P=0.004]，消癌平為對(duì)肝功能損害的強(qiáng)負(fù)相關(guān)因素，更證實(shí)了消癌平的減輕毒副反應(yīng)的作用。

雖然本研究納入的文獻(xiàn)均為RCT，Jadad 評(píng)分高質(zhì)量的文獻(xiàn)的占5 篇，大部分均合理使用隨機(jī)數(shù)字表法，異質(zhì)性檢查中所有研究指標(biāo)的I2＜50%，但是納入的文獻(xiàn)中沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化的化療方案，存在一定的異質(zhì)性，且使用隱藏分配方案未完善，以及使用“雙盲”法的文獻(xiàn)少，在實(shí)施及觀察過(guò)程中有存在偏倚可能；所以，日后對(duì)于消癌平輔助乳腺癌的相關(guān)研究仍需大樣本、雙盲的RCT數(shù)據(jù)支持，從而更好地評(píng)價(jià)其有效性及安全性。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，在乳腺癌患者的化療過(guò)程中，消癌平注射液聯(lián)合化療較單純化療可以顯著提高臨床療效，并明顯減輕脫發(fā)、惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害等不良反應(yīng)。