新型3,3′-吡咯雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物的有機(jī)催化不對(duì)稱合成

張 敏, 王關(guān)煉, 劉雄利, 田民義

(貴州大學(xué) 貴州省藥食同源植物資源開發(fā)工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽(yáng) 550025)

3,3′-吡咯雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物因其具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和生物活性，吸引了藥物化學(xué)工作者廣泛的研究[1-6]，在生物制藥領(lǐng)域有重要應(yīng)用價(jià)值。因此，不對(duì)稱催化合成一系列具備潛在活性的氧化吲哚衍生物，可以為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值。最近，袁偉成課題組報(bào)道的3-異硫氰氧化吲哚(1)，作為一個(gè)非常優(yōu)秀的3C合成子，在合成3,3′-吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物有廣泛的應(yīng)用[7-14]。目前，還沒(méi)有采用經(jīng)濟(jì)易得的有機(jī)奎寧作為催化劑，不對(duì)稱催化1和3-烯氧化吲哚(2)發(fā)生Michael加成環(huán)化反應(yīng)，高效合成3,3′-吡咯雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物的報(bào)道。

Scheme 1

本文以1與2，奎寧作為有機(jī)催化劑，在二氯甲烷溶劑中室溫條件下發(fā)生Michael加成環(huán)化反應(yīng)，獲得12個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的3,3′-吡咯雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物(3a～3l, Scheme 1)，收率81%～92%，ee值86%～>99%，dr值7/1～>20/1,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。通過(guò)培養(yǎng)3c和3j單晶，確定其絕對(duì)構(gòu)型。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

奎寧催化劑，分析純，阿拉丁試劑公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3l的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入3-異硫氰氧化吲哚1a 40.8 mg(0.2 mmol)， 3-烯氧化吲哚2a 77.7 mg(0.3 mmol)和10 mL干燥的二氯甲烷溶液，奎寧催化劑6.5 mg(0.02 mmol, 10 mol%)，攪拌下反應(yīng)30 min(TLC檢測(cè))。經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]純化得3a 99.9 mg。

用類似的方法合成3b～3l。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

表1為合成反應(yīng)條件的優(yōu)化。由表1可見(jiàn)，二氯甲烷作溶劑效果最好，30 min內(nèi)能反應(yīng)完全，收率達(dá)91%，立體選擇性也最好(89%ee和20/1dr)。在極性溶劑乙醇中，立體選擇性最差，降低到34%ee和7/1dr。有少量副產(chǎn)物產(chǎn)生。降低溫度未見(jiàn)ee值出現(xiàn)明顯變化。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 1 Optimization of reaction conditions

圖1 化合物3c和3j的單晶結(jié)構(gòu)

Figure 1 Single crystal structure of compounds 3c and 3j

Scheme 2

2.2 化合物3c和3j的單晶結(jié)構(gòu)

在無(wú)水乙醇溶劑中對(duì)化合物3c和3j進(jìn)行單晶培養(yǎng)，經(jīng)XRD分析確證白色晶體3c(CCDC: 1961579)和3j(CCDC: 1961580)的結(jié)構(gòu)。圖1為化合物3c和3j的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1可知，化合物3c屬正交晶系，P212121空間群，晶胞參數(shù)a=8.63850(10) ?，b=16.33100(10) ?，c=20.9638(2) ?，α=β=γ=90°；化合物3j屬單斜晶系，P21空間群，晶胞參數(shù)a=14.85974(17) ?，b=11.35535(12) ?，c=18.3875(2) ?，α=γ=90°，β=101.4670(12)°。

2.3 反應(yīng)機(jī)理

基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)[9-14]報(bào)道，推測(cè)可能的反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2所示：1在有機(jī)奎寧催化劑的堿性條件下，氧化吲哚3-位進(jìn)攻2的β-位，首先發(fā)生Michael加成反應(yīng)，中間體在奎寧催化劑的活化下，再發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得目標(biāo)產(chǎn)物3,3′-吡咯雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物3(2′R, 3′S, 4′R)。

以奎寧為有機(jī)催化劑，在二氯甲烷溶劑中發(fā)生Michael加成環(huán)化反應(yīng)，不對(duì)稱催化合成了12個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的3,3′-吡咯雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物，并確定3c和3j的絕對(duì)構(gòu)型為(2′R, 3′S, 4′R)。該類化合物骨架含有連續(xù)3個(gè)立體中心，兩個(gè)螺環(huán)季碳中心，有望作為生物活性分子。