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    系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮膚損害的中藥用藥規(guī)律及機制探析

    2020-05-13 11:18:44張祎張莉高燕李海昌范永升謝志軍
    關(guān)鍵詞:牡丹皮赤芍涼血

    張祎 張莉 高燕 李海昌 范永升 謝志軍

    1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.杭州市中醫(yī)院

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種系統(tǒng)性自身免疫病,它可引起皮膚、關(guān)節(jié)、漿膜、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害。皮膚損害是SLE患者第二常見的臨床表現(xiàn),發(fā)生率為55%~85%[1]。據(jù)報道,28%的SLE患者皮膚損害出現(xiàn)早于其他系統(tǒng)損害[2]。SLE皮膚損害多表現(xiàn)為頰部紅斑、盤狀紅斑、亞急性皮膚型紅斑、光過敏及蕁麻疹等。西醫(yī)治療多采用糖皮質(zhì)激素霜劑或軟膏外用,有一定療效,但長期應(yīng)用易發(fā)生皮膚色素沉著等副作用;而中醫(yī)中藥具有多部位、多環(huán)節(jié)和多靶點的整體調(diào)節(jié)功能,治療SLE皮膚損害能夠提高療效、減少復(fù)發(fā),并能改善患者預(yù)后。本文運用一系列數(shù)據(jù)庫及軟件對中醫(yī)藥治療SLE皮膚損害的處方進行挖掘,運用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析以探析中醫(yī)藥治療SLE皮膚損害的用藥規(guī)律,并運用聚類分析、京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)進一步分析中藥治療SLE皮膚損害可能的機制,以對中藥治療療效和分子機制的相關(guān)性進行驗證,從而進一步指導(dǎo)SLE皮膚損害的臨床用藥經(jīng)驗。

    1 資料和方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源 使用中國知網(wǎng)的高級檢索功能,選用主題檢索,檢索詞為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”或“SLE”,取兩者并集。文獻分類目錄選擇 “醫(yī)藥衛(wèi)生科技”欄目下的“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”“中西醫(yī)結(jié)合”,時間從1979年1月1日到2019年3月14日,語言選擇中文,共檢索到文獻1 930篇。再將文獻逐一篩選,將涉及皮膚損害的方藥單獨整理,分別按照來源、方劑、方藥等依次錄入到Excel表格中。

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)明確診斷為SLE,有皮膚損害,經(jīng)過治療后紅斑顯著減少;(2)采用內(nèi)服中藥治療,且方藥完整,劑量明確。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非內(nèi)服中藥治療;(2)方藥不全,劑量不明確;(3)重復(fù)發(fā)表的文獻。

    1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 參照中國中醫(yī)藥出版社第7版《中藥學(xué)》和2015版《中國藥典》對部分中藥名稱進行規(guī)范。如生地、生地黃統(tǒng)一為生地黃,丹皮、牡丹皮統(tǒng)一為牡丹皮,夜交藤、首烏藤統(tǒng)一為首烏藤,山萸肉、山茱萸統(tǒng)一為山茱萸,烏賊骨、海螵蛸統(tǒng)一為海螵蛸,七葉一枝花、蚤休、重樓統(tǒng)一為重樓等。注意檢查核對,剔除沒有具體劑量以及重復(fù)的組方。

    1.4 數(shù)據(jù)分析

    1.4.1 SLE皮膚損害處方規(guī)律分析 雙人合作將核對無誤后的SLE皮膚損害的病案數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)中,運用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析等方法得到SLE皮膚損害的中藥用藥頻次、性味歸經(jīng)、藥對組合,并歸納出新處方。

    1.4.2 機制分析 在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)數(shù)據(jù)庫中輸入生成的新處方藥物,限定口服生物利用度(oral bioavailability,OB)>30%,類藥性(drug likeness,DL)>0.18,篩選其中藥成分和靶點。在人類基因數(shù)據(jù)庫 (Human gene database,GeneCards)、人類在線孟德爾遺傳(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)等數(shù)據(jù)庫中篩選出SLE的疾病靶點,將各個新處方組合的靶點和疾病靶點取交集,得到疾病-新處方組合靶點。以R軟件進行通路分析,再以Cytoscape等軟件進行通路可視化。

    2 結(jié)果

    2.1 SLE皮膚損害用藥分析

    2.1.1 用藥頻次分析 最終獲得276首處方,選取其中用藥頻次大于45的中藥,其中生地黃使用177次,頻次最高;牡丹皮、赤芍、甘草、當(dāng)歸、黃芪、白花蛇舌草、金銀花的用藥頻次均大于70。用藥頻次前20位的藥物見表1。

    表1 用藥頻次分析

    2.1.2 藥物性味及歸經(jīng)分析 276首處方所涉及的藥物中,寒性藥物使用頻次最高,溫性藥次之,熱性藥使用頻次最少;五味中甘味、苦味藥居多;藥物歸經(jīng)多歸肝心腎肺經(jīng)。見表2。

    2.1.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合用藥規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)的方劑分析模塊中進行“組方規(guī)律”分析,設(shè)置支持度45,置信度0.9時,得出19對藥物組合模式。生地黃、牡丹皮組合出現(xiàn)118次,頻次最高;其次是生地黃、赤芍和牡丹皮、赤芍組合。生地黃、牡丹皮、赤芍三藥組合出現(xiàn)的頻次為68。見表3。設(shè)置不同支持度、置信度所得到的藥物組合網(wǎng)絡(luò)不同,但其核心藥物網(wǎng)絡(luò)不變。見圖1。

    表2 藥物性味歸經(jīng)頻次分析

    2.1.4 復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的組方規(guī)律分析 設(shè)置相關(guān)度8、懲罰度6,提取組合后得到核心藥物組合18組。見表4。相關(guān)度和懲罰度不變的情況下,得到9個新處方。見表5。新處方聚類展示見圖2。

    2.2 新處方相關(guān)信號通路分析 將疾病-新處方靶點進行KEGG通路分析,取P<0.01,共涉及相關(guān)通路81個。見圖3。A1區(qū)域是新處方1單獨涉及的通路,共18個;A2區(qū)域是新處方2單獨涉及的通路,共3個;A3區(qū)域是新處方4單獨涉及的通路,共1個;A4區(qū)域是新處方6單獨涉及的通路,共2個。在9個新處方涉及的相關(guān)通路中,B區(qū)域通路出現(xiàn)2次,C區(qū)域通路出現(xiàn)3次,D區(qū)域通路出現(xiàn)4次,E區(qū)域通路出現(xiàn)5次,F(xiàn)區(qū)域通路出現(xiàn)6次,G區(qū)域通路出現(xiàn)7次,H區(qū)域通路出現(xiàn)8次,I區(qū)域為9個新處方組合的共同通路,分別是鈣信號通路、環(huán)磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信號通路、膽堿能突觸、缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)信號通路、白介素-17(interleukin-17,IL-17)信號通路、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路、p53信號通路、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase-protein kinase B/Akt,PI3K-PKB/Akt) 信號通路、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)信號通路。

    表3 藥物組合用藥規(guī)律分析

    圖1 常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示

    表4 核心藥物組合

    表5 SLE皮膚損害新處方

    圖2 新處方聚類展示

    圖3 各新處方信號通路及相互關(guān)系

    各新處方信號通路聚類分析見圖4。紅色部分表示新處方靶點在該通路富集,綠色則相反。新處方5和9聚為一類;新處方3、8、4、7、6共同聚為一類;新處方1和2各自聚為一類。

    3 討論

    SLE皮膚損害的西醫(yī)治療有其局限性,而中醫(yī)藥治療有減毒增效的優(yōu)勢,近年不少醫(yī)家在SLE皮膚損害的病機認(rèn)識和治療方面積累了較多經(jīng)驗。中醫(yī)傳承輔助平臺可以從頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、熵聚類分析等方面挖掘中藥組方用藥規(guī)律,而生物信息學(xué)分析工具可以進一步分析中藥組方的作用機制。本文對中醫(yī)藥治療SLE皮膚損害的處方進行挖掘,分析其中的用藥規(guī)律和可能的作用機制,以期為SLE皮膚損害的臨床用藥提供依據(jù)。

    本研究發(fā)現(xiàn),SLE皮膚損害用藥中生地黃、牡丹皮、赤芍、甘草、當(dāng)歸、黃芪、白花蛇舌草、金銀花等中藥使用頻次較高。生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津;牡丹皮清熱涼血、活血化瘀;赤芍清熱涼血、散瘀止痛;白花蛇舌草清熱解毒、利濕通淋;金銀花清熱解毒、疏散風(fēng)熱,以上皆為清熱藥。另有黃芪補氣,當(dāng)歸補血,氣行則血行,血行則瘀去。使用頻次大于70的中藥有清有補,以清為主。文獻中有關(guān)SLE用藥規(guī)律的研究較多,例如賈超磊等[3]對CNKI中SLE的用藥情況進行統(tǒng)計,共納入64篇文獻,得出使用頻次超過50的主要有生地黃、牡丹皮、甘草、赤芍、茯苓、丹參、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、玄參。王浩等[4]研究中藥防治SLE臨床用藥規(guī)律,得出累計頻率大于75%的有生地黃、牡丹皮、黃芪、甘草、丹參、茯苓、赤芍、玄參、當(dāng)歸、知母。鐘興華[5]基于文獻對SLE的中醫(yī)證治進行探討,頻次較高的依次是生地黃、牡丹皮、茯苓、黃芪、白花蛇舌草、甘草、赤芍、山藥。對比分析可以看出,SLE皮膚損害的用藥規(guī)律與SLE總的用藥規(guī)律相似,其區(qū)別在于SLE皮膚損害的高頻用藥中有金銀花、連翹、紫草等?!队窬舅幗狻吩疲骸敖疸y花清散腫毒,治一切瘡瘍楊梅疥癬痔瘺痢疾之類,敷飲俱妙?!盵6]癰瘡初起,紅腫熱痛者,可單用本品煎服,并用藥渣外敷患處。連翹辛涼透達,善治斑疹瘡瘍等皮膚病變,既能清心火、解瘡毒,又能消散癰腫結(jié)聚,所以被稱為“瘡家圣藥”。紫草清熱涼血,善解血分熱毒而透疹,可治血熱毒盛而出現(xiàn)的身熱口渴、疹欲出不出等。此三藥在皮膚損害方面效果明確,例如范永升教授治療SLE皮膚損害經(jīng)驗是 “清熱于內(nèi),散風(fēng)于外”,常用犀角地黃湯加連翹、防風(fēng)治療[7]。頓艷波等[8]對SLE皮膚病變進行臨床觀察,有面部蝶形紅斑者加用金銀花、生地黃、紫草、玄參、黃芩,總有效率為95%。

    藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),寒性藥物使用頻次最多,SLE皮膚損害多屬于營血分證,根據(jù)正治法的用藥原則,治以寒藥是顯而易見的。五味中甘味、苦味藥居多,甘可補益、苦可清泄,其功效符合清熱解毒的治則。肝藏血,心主血,血熱妄行,則發(fā)紅斑,故藥物多歸肝、心經(jīng),疾病多從肝、從心論治。在藥物組合模式中,生地黃、牡丹皮組合頻次最高,生地黃、牡丹皮、赤芍也常常組合出現(xiàn)。前5對藥物組合所含中藥正合犀角地黃湯加減。犀角地黃湯處方包括犀角(現(xiàn)用水牛角代替)、生地黃、芍藥、牡丹皮。方中水牛角清心肝而解熱毒,直入血分而涼血;生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津;赤芍與丹皮清熱涼血、活血化瘀,四藥合力,血運熱清。任艷麗等[9]認(rèn)為,加味犀角地黃湯輔助治療皮膚型過敏性紫癜臨床效果較好,能顯著改善機體免疫功能。房定亞教授認(rèn)為SLE患者初期有發(fā)熱、面部紅斑等表現(xiàn),此期中醫(yī)病因病機為血熱內(nèi)擾,迫血妄行,泛溢肌膚,治宜清熱涼血止血,犀角地黃湯加味[10]?!秱浼鼻Ы鹨健吩唬骸跋堑攸S湯,治傷寒及溫病應(yīng)發(fā)汗而不汗之內(nèi)蓄血者?!盵11]滋陰與清熱相輔相成,是其獨到之處。此外,趙婷等[12]提出,面部紅斑屬熱毒為患,瘀血阻滯,故以升麻鱉甲湯化裁治療。王雪華等[13]在SLE急性發(fā)作期辨證為熱毒熾盛時,提出清熱解毒、涼血祛瘀化斑的治法,方用升麻鱉甲湯合犀角地黃湯加減。黃丹云[14]對溫成平教授治療SLE皮膚損害的經(jīng)驗進行總結(jié),溫成平教授治療SLE皮膚損害多用涼血化斑、滋補肝腎、溫經(jīng)通脈等法,活動期清熱解毒、涼血化斑;緩解期滋陰清熱、益氣養(yǎng)陰、祛瘀生新。由此可見,多數(shù)醫(yī)家在治療SLE皮膚損害時均以清熱解毒為總則。

    基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的組方規(guī)律分析,本研究得到9個新處方。新處方1包括青蒿、鱉甲、凌霄花、炒槐花,涼血活血、滋陰清熱;新處方2由地骨皮、淡竹葉、天花粉、黃精、胡黃連組成,主要功效是涼血養(yǎng)陰、清熱生津;新處方3是川芎、紅花、桃仁、女貞子、墨旱蓮的組合,主要功效是涼血活血、滋腎祛瘀;新處方4清熱補虛;新處方5清熱涼血解毒;新處方6清熱解毒;新處方7補瀉同用;新處方8涼血活血、清熱滲濕;新處方9清熱涼血、解毒生津。新處方5和9聚為一類,兩方均有牡丹皮、水牛角,相同功效是清熱涼血解毒。新處方3和8皆有涼血活血作用,新處方4和7皆有補益之意,新處方6清熱解毒,五方共同聚為一大類。新處方1涼血活血、滋陰清熱,新處方2涼血養(yǎng)陰、清熱生津,兩者各自聚為一類。整體來看,SLE皮膚損害新處方組合仍是從SLE熱毒瘀虛的病理因素出發(fā),以清熱涼血解毒治療為主,兼以活血補虛,熱毒瘀去則血熱妄行止,皮膚損害漸消。

    進一步對新處方進行KEGG通路分析,發(fā)現(xiàn)新處方中的藥物主要涉及鈣信號通路、cAMP信號通路、膽堿能突觸、HIF-1信號通路、IL-17信號通路、NF-κB信號通路、p53信號通路、PI3K-PKB/Akt信號通路、TNF信號通路等多條信號通路。鈣信號通路是許多信號傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[15]。HIF-1相關(guān)的靶基因轉(zhuǎn)錄,可促進細胞增殖而抑制細胞凋亡[16]。HIF-1信號通路則可通過影響Th17和Treg細胞的比例,使兩者比例失調(diào),從而發(fā)生免疫失衡,從而誘導(dǎo)SLE發(fā)病[17]。岑晗[18]從遺傳學(xué)角度表明NF-κB信號通路與SLE發(fā)生密切相關(guān)。還有研究也表明,NF-κB信號通路活化異??赡芘c患者皮膚損害發(fā)生相關(guān)[19-20]。p53基因在外周血T淋巴細胞中的異常表達與SLE的發(fā)病相關(guān)[21]。以上通路皆與SLE發(fā)病相關(guān),新處方可能通過以上通路對SLE皮膚損害發(fā)揮治療作用。

    綜上所述,本文通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)SLE皮膚損害整體治則以清熱涼血解毒為主,常配合活血補虛等治法;生物信息學(xué)方法分析表明,其主要通過鈣信號通路、cAMP信號通路、膽堿能突觸、HIF-1信號通路、IL-17信號通路、NF-κB信號通路、p53信號通路、PI3KPKB/Akt信號通路、TNF信號通路等發(fā)揮作用。本研究為深入分析驗證中醫(yī)藥治療SLE皮膚損害提供了方向,但本研究結(jié)果還需進一步通過臨床和基礎(chǔ)研究加以驗證。

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