胃癌顱骨轉(zhuǎn)移1例并文獻復(fù)習(xí)*

尤文錚 胡豆豆 杜水仙 劉守勝 黃新剛 辛永寧,&南京醫(yī)科大學(xué)附屬青島臨床醫(yī)學(xué)院 青島市市立醫(yī)院(660)青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科 感染性疾病科 肝病研究室 病理科

病例：患者男性，63歲，因“發(fā)現(xiàn)顱骨腫物1個月”于2020-05-08收入青島市市立醫(yī)院神經(jīng)外科?；颊哂谌朐呵?個月發(fā)現(xiàn)左側(cè)額頂顳部腫塊，伴頭部脹痛，陣發(fā)性加重，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀。既往史、個人史、家族史無特殊。

入院體格檢查：體溫36.7 ℃，心率76次/min，呼吸17次/min，血壓129/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，左側(cè)額頂顳部見一大小約4 cm×5 cm的腫塊，質(zhì)韌，輕壓痛、邊界清；心、肺、腹部未見明顯異常；神經(jīng)系統(tǒng)未見陽性體征。

入院后完善各項檢查。血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、尿本周蛋白、糞常規(guī)+隱血試驗、尿常規(guī)未見明顯異常；肝功能：總蛋白62.40 g/L，白蛋白35 g/L，堿性磷酸酶(ALP) 360.43 U/L；D-二聚體0.67 μg/mL；血清腫瘤標(biāo)志物：CEA 196.50 ng/mL，CA19-9>1 000 U/mL。顱腦CT平掃示左側(cè)額頂顳骨骨質(zhì)破壞，考慮腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤可能(圖1A)。顱腦MRI增強示左側(cè)額頂顳骨占位性病變：轉(zhuǎn)移瘤？顱骨腦膜瘤？骨髓瘤？(圖2)。上腹部CT平掃示胃小彎側(cè)壁結(jié)節(jié)(圖1B)。胸部、下腹部、盆腔CT平掃均未見占位性病灶。為進一步明確左側(cè)顱骨占位性病變性質(zhì)，在排除禁忌證后于全身麻醉下行顱底腫瘤切除術(shù)+顱骨修補術(shù)。術(shù)后病理：腦膜、橫紋肌和骨組織見腺癌浸潤(圖3)；免疫組化標(biāo)記：CK7(+)、MUC2(-)、MUC5AC(+)、MUC6(-)、CDX(局灶+)、Ki67(約70%+)、CK20(局灶+)、CEA(-)、Villin(+)、TTF-1(-)、NapsinA(-)、HER2(-)、p53(野生型)，建議查胃腸道等處尋找原發(fā)灶。胃鏡檢查：胃體小彎偏后壁見大小約2.0 cm×1.5 cm、向腔內(nèi)生長的半球形腫物，表面結(jié)節(jié)感、充血糜爛(圖4A)；活檢病理：中分化腺癌(圖4B)。進一步完善相關(guān)檢查。全身骨顯像示顱骨左側(cè)顳頂部放射性核素缺損，枕骨、右側(cè)肩胛骨、頸椎、右坐骨、雙側(cè)部分肋骨多發(fā)放射性核素濃聚灶(圖5)。上腹部增強CT示胃小彎側(cè)壁占位，考慮癌；肝左葉弱強化灶，考慮轉(zhuǎn)移。胸部、下腹部、盆腔增強CT均未見占位性病灶。

A：顱腦CT平掃示左側(cè)額頂顳骨多發(fā)骨質(zhì)破壞；B：上腹部CT平掃示胃小彎側(cè)壁局部結(jié)節(jié)影，最大截面1.5 cm×0.9 cm圖1 顱腦和上腹部CT平掃圖像

A：左側(cè)額頂顳骨骨質(zhì)破壞，可見不規(guī)則等T1信號影；B、C、D：增強后呈明顯不均勻強化，邊界欠清，內(nèi)見不均勻囊變區(qū)，鄰近硬腦膜增厚強化圖2 顱腦MRI圖像

A：腦膜、橫紋肌和骨組織見腺癌浸潤；B：骨組織見腺癌浸潤；C：腦膜見腺癌浸潤；D：橫紋肌見腺癌浸潤圖3 顱底腫瘤切除標(biāo)本病理檢查結(jié)果(HE染色，×100)

A：胃體小彎偏后壁見大小約2.0 cm×1.5 cm、向腔內(nèi)生長的半球形腫物，表面結(jié)節(jié)感、充血糜爛；B：胃組織見腺癌浸潤(HE染色，×100)圖4 胃鏡和活檢病理檢查結(jié)果

顱骨左側(cè)顳頂部放射性核素缺損，枕骨、右側(cè)肩胛骨、頸椎、右坐骨、雙側(cè)部分肋骨多發(fā)放射性核素濃聚灶圖5 全身骨顯像

最終診斷：胃體中分化腺癌TxN0M1Ⅳ期(骨轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移)。術(shù)后患者頭痛癥狀緩解。經(jīng)普外科、腫瘤科、疼痛科會診，考慮患者胃癌廣泛轉(zhuǎn)移，無根治性手術(shù)指征，轉(zhuǎn)入腫瘤科繼續(xù)治療?；颊逪ER2陰性，不適宜行曲妥珠單抗靶向治療，遂予化療(白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑)、唑來膦酸(抑制骨破壞)以及對癥止痛等綜合治療。至本文總結(jié)，患者仍在繼續(xù)治療和隨訪中。

討論：胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，2018年全球癌癥報告顯示胃癌年新發(fā)病例數(shù)超過100萬例，死亡病例數(shù)超過78萬例，發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中分居第5位和第3位[1]。胃癌最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟和肺，相關(guān)臨床報道較多。骨轉(zhuǎn)移相對少見，國內(nèi)學(xué)者報道的臨床發(fā)生率為0.46%～6.93%[2]，國外報道發(fā)生率為0.9%～2.1%，然而尸檢胃癌骨轉(zhuǎn)移率高達(dá)13.4%～15.9%[3]。新近國內(nèi)一項單中心研究[4]報道的胃癌骨轉(zhuǎn)移率也達(dá)到11.3%，并指出胃癌骨轉(zhuǎn)移的真實發(fā)病率可能被低估。大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移患者缺乏早期特異性臨床表現(xiàn)，易延誤診治。胃癌骨轉(zhuǎn)移最常見的轉(zhuǎn)移部位是腰椎(54.5%)、胸椎(46%)、骨盆(29%)[5]，顱骨轉(zhuǎn)移少見，診治延誤率更高，確診顱骨轉(zhuǎn)移時患者多已處于疾病終末期，往往伴有多器官轉(zhuǎn)移，病情進展迅速，預(yù)后差，故早期診斷至關(guān)重要。

本例患者病程為1個月，主要表現(xiàn)為頭部腫物和頭痛，由于癥狀不典型，加之胃癌顱骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，臨床醫(yī)師對其缺乏認(rèn)知，起初考慮原發(fā)性骨腫瘤可能。胸部、下腹部、盆腔CT平掃均未見占位性病變，故排除常見的前列腺癌、腎細(xì)胞癌、原發(fā)性肺癌轉(zhuǎn)移可能。因顱腦CT平掃具有溶骨性特征，通過體格檢查、實驗室檢查以及其他相關(guān)檢查逐一排除了佩吉特病(Paget’s disease)、淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等具有溶骨性特征的疾病。血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9升高，上腹部CT平掃示胃小彎側(cè)壁結(jié)節(jié)，提示消化道惡性腫瘤轉(zhuǎn)移可能。于是對左側(cè)顱骨占位性病變進行切除，以提供準(zhǔn)確、快速的診斷。術(shù)后患者頭痛癥狀緩解，手術(shù)標(biāo)本病理檢查提示腺癌轉(zhuǎn)移。最后經(jīng)胃鏡活檢病理檢查和全身骨顯像明確診斷為胃癌轉(zhuǎn)移至顱骨。本例患者以頭部腫物和頭痛為首發(fā)表現(xiàn)，最終病理確診胃癌顱骨轉(zhuǎn)移，實屬罕見。以下結(jié)合本病例和國內(nèi)外相關(guān)文獻報道，對胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床特點進行分析總結(jié)。

胃癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的機制目前尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為癌細(xì)胞系通過胃黏膜豐富的毛細(xì)血管或通過椎靜脈叢非門靜脈途徑血源性擴散發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[6]。有學(xué)者指出，病例報道中罕見的胃癌遲發(fā)性顱骨轉(zhuǎn)移與“腫瘤休眠”機制有關(guān)[7]。還有學(xué)者從分子水平出發(fā)，認(rèn)為由相關(guān)miRNAs參與調(diào)控的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在胃癌進展和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，EMT使腫瘤細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性和侵襲性，從而促進遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。國內(nèi)專家總結(jié)的胃癌骨轉(zhuǎn)移途徑如下：門靜脈系統(tǒng)-肝臟-體循環(huán)；第四站淋巴結(jié)-胸導(dǎo)管-體循環(huán)；門靜脈與奇靜脈間交通支-體循環(huán)，或第四站淋巴結(jié)-奇靜脈-體循環(huán)；門靜脈-奇靜脈系-脊柱靜脈[2]。本病例胃癌細(xì)胞系通過何種途徑轉(zhuǎn)移至顱骨，尚待進一步研究。

診斷胃癌骨轉(zhuǎn)移需符合以下 3個或3個以上條件[9]：①有明確的胃癌病史；②臨床骨轉(zhuǎn)移癥狀明顯，如疼痛、惡液質(zhì)、ALP升高；③全身骨顯像有放射性核素濃聚病灶；④X線或 MRI檢查診斷為骨轉(zhuǎn)移瘤；⑤病理性骨折。病理檢查診斷為骨轉(zhuǎn)移者可確診。對于臨床確診的胃癌患者，可結(jié)合MRI、CT檢查明確有無骨質(zhì)破壞征象。胃癌患者發(fā)生不明原因腰背部酸痛或腫脹時，可行全身骨顯像。有臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上的胃癌骨轉(zhuǎn)移患者在診斷骨轉(zhuǎn)移時存在血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9升高；另有研究[11]表明骨ALP可作為胃癌骨轉(zhuǎn)移的替代標(biāo)志物。本例患者亦存在血清CEA、CA19-9升高。對于存在骨轉(zhuǎn)移高危因素的胃癌患者，如組織學(xué)類型為低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、Borrmann分型Ⅲ型、浸潤深度為T3、T4、多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移灶、腫瘤位于胃體部的患者[2]，可常規(guī)行全身骨顯像。

胃癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時通常已是疾病的晚期階段，治療原則以綜合治療為主?；煛⒎暖?、手術(shù)、雙膦酸鹽類藥物等均在治療中起重要作用。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的胃癌患者預(yù)后較差，國內(nèi)外多項研究報道骨轉(zhuǎn)移診斷后的中位生存期僅為3～6個月[3-5,10,12]。美國一項以SEER數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)的大數(shù)據(jù)研究[13]亦顯示胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為3個月。一項納入208例確診骨轉(zhuǎn)移胃癌患者的多中心研究[12]表明，未發(fā)生骨相關(guān)事件(skeletal-related events, SREs)，包括骨放療、骨手術(shù)、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等的患者中位生存期為5個月，發(fā)生首次SRE后，中位生存期縮短至3個月。國內(nèi)一項回顧性研究[4]發(fā)現(xiàn)，接受化療的骨癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期顯著長于未接受化療者(P=0.004)。與胃癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期延長相關(guān)的因素包括孤立性骨轉(zhuǎn)移、高分化腫瘤、姑息化療、雙膦酸鹽類藥物治療等[5]。異時性轉(zhuǎn)移、骨外轉(zhuǎn)移、乳酸脫氫酶(LDH)、CEA、CA19-9水平升高、基礎(chǔ)狀況差、骨髓轉(zhuǎn)移、高鈣血癥和多發(fā)性骨骼受累則與較短的生存期相關(guān)[3-5,10,12]。

綜上所述，臨床上遇有以頭部腫物、頭痛為主要表現(xiàn)的患者時，可予完善顱腦CT、MRI、全身骨顯像或PET-CT等影像學(xué)檢查，在排除顱內(nèi)病變后，需警惕顱外系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生顱骨轉(zhuǎn)移的可能。對于原發(fā)部位不明的顱骨轉(zhuǎn)移患者，在排除常見的前列腺癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、原發(fā)性肺癌等轉(zhuǎn)移的可能外[13]，還應(yīng)考慮消化系統(tǒng)惡性腫瘤如胃癌顱骨轉(zhuǎn)移可能。胃癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易延誤診治，患者病情危重，預(yù)后較差。盡早甄別具有骨轉(zhuǎn)移高危因素的胃癌患者進行早期篩查和干預(yù)，可能有助于改善預(yù)后。