回歸模型在Meta分析中的應用及Stata實現(xiàn)

周曉慧，尤愛軍，李婭欣，范竹萍，范慧敏，鄭 亮

（1.同濟大學附屬東方醫(yī)院上海市心衰研究所，上海 200120；2.同濟大學醫(yī)學院預防醫(yī)學系，上海 200092；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科，上海 200120）

循證醫(yī)學（evidence?based medicine）是系統(tǒng)地檢索、評價和應用現(xiàn)有最新研究成果的醫(yī)學方法，并以此作為臨床決策的依據(jù)。它是遵循證據(jù)的醫(yī)療決策，服務于臨床指南以及醫(yī)療衛(wèi)生政策的制定［1?3］。Meta 分析（又稱薈萃分析）是一種可以將多個具有同質(zhì)性研究結(jié)果的研究進行系統(tǒng)的、定量地綜合合并的研究方法［4］。它是一項可定量的合并研究，也是循證醫(yī)學領(lǐng)域中一個重要組成部分，因此要遵循循證科學研究的一般設計原理。其過程包括確立研究目的、收集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析以及做出最終的結(jié)論。其中回歸模型的使用是Meta 分析中一種重要的統(tǒng)計方法［5］，它可以用于分析異質(zhì)性過大的原因，進而發(fā)現(xiàn)與篩檢異質(zhì)性的來源；也可以用于預測因變量與自變量的變化關(guān)系。下面本研究將從這兩個方面來介紹一下Meta 回歸在循證醫(yī)學中的應用與Stata 軟件的實現(xiàn)步驟。

1 資料與方法

本研究所采用的數(shù)據(jù)均來自于已經(jīng)發(fā)表的文章數(shù)據(jù)，1 篇為 Zheng 等［2］在Eur J Clin Nutr上的一篇Meta 分析的原始數(shù)據(jù)；另 1 篇為 Hourcade?Potelleret等［6］在Heart上的1 篇文章的原始數(shù)據(jù)，具體數(shù)據(jù)詳見表1～2。

Meta 分析可以使用多種軟件加以實現(xiàn)，最常用的專業(yè)軟件包括 SAS、R、Stata、Revman、Metadisc等。其中 Stata 是一種較為成熟的商業(yè)軟件，在Meta 分析過程中可以采用菜單式操作或者是編寫程序來加以實現(xiàn)，可以完成數(shù)據(jù)的手動錄入、管理分析、圖形制作、結(jié)果輸出等功能。其在網(wǎng)絡Meta 分析和劑量反應Meta 分析中顯示出了強大的功能與兼容優(yōu)勢。

Meta 回歸分析的統(tǒng)計模型是固定效應模型，模型假定各項研究的效應大小的影響因素是相同的。但在大量的現(xiàn)實研究中，絕大多數(shù)問題是使用隨機效應的回歸模型的，因此本文就隨機效應模型數(shù)學原理進行簡單介紹［7?8］。其對應的隨機效應回歸模型數(shù)學公式為如下。

這里αi表示隨機效應，并且滿足E（αi）＝0；αi與εi是相互獨立的。

通常，Meta 回歸方法側(cè)重于通過建立線性或非線性回歸方程來發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性的原因、進行風險因素預測等。一方面，Meta 分析本身的特點決定了異質(zhì)性的處理是這種方法是否應用得當?shù)囊粋€關(guān)鍵之處，換言之如果異質(zhì)性過大就代表了所納入文獻合并效應的計算過于牽強，有必要分析是什么導致了該異質(zhì)性過大；另一方面，線性或非線性回歸方程就是評估當X 變化時，會引起Y 發(fā)生什么樣的變化，利用這一特點就可以實現(xiàn)所要的預測目的。下面就通過具體實例來加以舉例說明，使用的軟件為Stata 14.0（Stata Corp LP，USA）。

2 舉例說明

2.1 篩檢異質(zhì)性的來源

以 2015年 Zheng 等［2］在Eur J Clin Nutr上的一篇Meta 分析的原始數(shù)據(jù)為例，說明通過構(gòu)建Meta 回歸模型來篩檢出導致研究異質(zhì)性較高的因素，并且通過亞組分析來降低其異質(zhì)性。這里納入原始研究均為隨機對照研究，合計12 篇，基本數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)情況請見表1。

Stata 實現(xiàn)步驟如下。（1） 打開研究所整理好的數(shù)據(jù)集；（2） 在 Stata 菜單欄中點擊 user／Meta analysis／regression（Metareg） 菜單；（3） Metareg 中勾選因變量和自變量；（4） 勾選OK 即可得到如下結(jié)果，當然也可以直接輸入圖1 中的Stata 程序，進而得到完全相同的結(jié)果。

根據(jù)這一回歸結(jié)果可以得出結(jié)論：納入文章的設計分型、以及研究開展地域都不是導致本次異質(zhì)性過大的影響因素；再嘗試不同的因素組合情況，直至把有意義的影響因素找到為止，然后按照所找出的因素或者變量來進行進一步的亞組分析，得到具有亞組效應的和總體效應的森林圖。

2.2 預測因變量與自變量的變化關(guān)系

以 Hourcade?Potelleret 等［6］在Heart上的 1 篇文章的原始數(shù)據(jù)為例（表2）說明如何構(gòu)建Meta 回歸模型來評估高密度脂蛋白（ high density lipoprotein，HDL）的改變與效應量RR 值的對數(shù)值之間的變化關(guān)系，進而推斷每當HDL 改變1 個基本單位時，logRR 值對應的改變數(shù)量，共有8 篇研究文章符合納入標準。

由表2 和圖2 可以看出，當以HDL 為自變量X而以logRR 作為因變量Y 時，可以建立一元一次方程Y＝1.06-0.188X。由于 RR 值是一種率比呈偏態(tài)分布，因此對RR 取對數(shù)即logRR 作為因變量Y?；貧w過程的結(jié)果如圖2 所示，X 的系數(shù)為-0.188，該結(jié)果與原文中結(jié)果是一致的。作者利用了構(gòu)建方程來達到體現(xiàn)在葉酸組中HDL 的改變量與效應量對數(shù)值之間的變化關(guān)系，即可以用HDL 的變化來預測效應量。

圖2 使用Meta 回歸探討HDL 的改變量與logRR 之間的變化關(guān)系Fig.2 The relationship between changes in HDL and logRR with Meta?regression

當想看RR 的原值時，可以勾選eform 反對數(shù)選項，即可把系數(shù)Coef 轉(zhuǎn)變?yōu)镋XP 及RR 值。由圖3可以看出，除了RR 值完成了轉(zhuǎn)換，而其他各個參數(shù)均與圖2 一致，并沒有發(fā)生任何改變。

圖3 用Meta 回歸探討HDL 的改變量與logRR 之間的變化關(guān)系Fig.3 The relationship between changes in HDL and logRR with Meta?regression

2.3 其他應用

Meta 回歸的用法還有很多種情況，如在劑量反應Meta 分析中的回歸模型應用也是一種常見的情況，無論是單一研究的劑量反應Meta 分析，還是多個研究合并的劑量反應Meta 分析，回歸模型都是呈現(xiàn)所研究的攝入劑量和終點事件的反應（效應）的線性或非線性變化關(guān)系，對于以上臨床科研中的實踐問題，讀者可以根據(jù)自己碰到的實際情況來加以選用。

3 討 論

本質(zhì)上Meta 回歸分析是利用了回歸模型來解決自變量與結(jié)局變量之間相關(guān)性的問題，例如通過分析高危因素導致了疾病的高發(fā)來尋找異質(zhì)性來源，或者通過一元一次或多元一次方程的系數(shù)預測因變量與自變量的變化關(guān)系。

本研究的例題1 清晰地顯示出，在所關(guān)心的影響因素中，研究地域的差異很可能是引起異質(zhì)性較大的原因。正是通過該因素進行了亞組分析后，有效地降低的I2值。一開始入選研究總體I2為94.5%，經(jīng)過亞組分析后，兩個亞組對應的I2分別為93.7%與 81.6%［2］。以上方法也是 Meta 分析中的有效手段［9］。

在Meta 回歸中，預測因變量與自變量的變化關(guān)系也是常見的解決臨床問題的工具。本研究的例題2顯示，當研究所關(guān)注的是單一因素的模型中劑量變化關(guān)系時，HDL 每一個單位的增加會導致logRR 值發(fā)生0.188 個單位的下降［6］。正是利用了回歸方程到達了文章所關(guān)注的研究目的。Meta 分析的許多領(lǐng)域都是和Meta 回歸有著密切的聯(lián)系，例如劑量反應的 Meta 分析［10?11］等等。

雖然本研究通過已經(jīng)公開發(fā)表文章的實例說明了Meta 回歸分析在循證醫(yī)學研究中的常見用途，但也存在一些不足。首先，在探討導致異質(zhì)性過高的分析中，當存在多個影響因素之間的交互作用時，Meta 回歸分析后的亞組分析可能無法達到降低I2的效果［12］；其次，Meta 回歸本質(zhì)上是一種理論化的數(shù)學模型，對于臨床實踐中的混雜因素效果并不理想。再次，本文僅對Meta 回歸幾種常見的用途進行了描述與示范，需要更多進一步的研究來詳解Meta回歸的其他用途，從而使研究者能更好地使用這一方法解決實際臨床問題。